Déséquilibre de liaison

Le déséquilibre de liaison est l'association non aléatoire d'allèles à différents loci au sein d'une population : lorsque des allèles particuliers à des loci proches se produisent ensemble plus ou moins souvent que leurs fréquences individuelles ne le prédiraient. Il s'agit d'un modèle au niveau de la population, distinct de la liaison génétique au niveau familial, et c'est cette propriété qui permet aux études d'association pangénomiques d'utiliser un petit ensemble de marqueurs pour « taguer » des segments beaucoup plus longs du génome.

Definition

Le déséquilibre de liaison (DL) est l'association statistique entre les allèles à deux loci ou plus dans une population, de telle sorte que la fréquence d'un haplotype diffère du produit des fréquences des allèles constitutifs ; il est quantifié par des mesures telles que D, D-prime et r-carré.

Scope

Cette entrée couvre la définition et les mesures du déséquilibre de liaison, les forces qui le créent et l'érodent, son organisation en blocs d'haplotypes, et son utilisation dans la cartographie d'association des caractères complexes. Il s'agit d'un sujet de référence en génétique des populations et en génétique médicale, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• En quoi le déséquilibre de liaison diffère-t-il de la liaison génétique ?
• Qu'est-ce qui crée le déséquilibre de liaison et qu'est-ce qui le dégrade ?
• Comment est-il mesuré, et pourquoi sa structure forme-t-elle des blocs d'haplotypes ?
• Comment les études d'association exploitent-elles le déséquilibre de liaison pour trouver les loci de maladies ?

Key concepts

• Association allélique non aléatoire
• Mesures du DL (D, D-prime, r-carré)
• Haplotypes et blocs d'haplotypes
• Recombinaison et dégradation du DL
• SNP marqueurs (tag SNPs)
• Étude d'association pangénomique (GWAS)

Mechanisms

Le déséquilibre de liaison apparaît lorsqu'un nouvel allèle apparaît sur un fond chromosomique particulier et que les deux sont hérités ensemble. Il est renforcé par l'histoire de la population, comme les goulots d'étranglement, l'introgression (admixture), la dérive génétique et la sélection. La recombinaison dégrade le DL au fil des générations : plus deux loci sont proches, moins il y a de croisements entre eux et plus leur association se dégrade lentement. Ainsi, le DL tend à être élevé pour les loci proches et à diminuer avec la distance. Ce modèle est résumé par des mesures incluant D, le D-prime normalisé et le coefficient de corrélation r-carré. Empiriquement, le génome humain est organisé en blocs d'haplotypes présentant un DL interne élevé, séparés par des points chauds de recombinaison, comme documenté par Reich et al. (2001) et cartographié systématiquement par l'International HapMap Consortium (2005). Étant donné que les allèles au sein d'un bloc sont corrélés, quelques SNP marqueurs (tag SNPs) peuvent capturer la majeure partie de la variation, ce qui est le principe utilisé par les études d'association pangénomiques pour scanner efficacement le génome.

Clinical relevance

Le déséquilibre de liaison est ce qui rend possibles les études d'association pangénomiques : un marqueur associé n'est pas nécessairement causal, mais peut simplement être en DL avec la véritable variante. Par conséquent, la localisation d'une variante de maladie nécessite une cartographie fine (fine-mapping) au sein de la région associée. Cette entrée décrit comment de telles preuves sont générées et interprétées et constitue un arrière-plan de référence, non une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

L'idée d'association allélique est antérieure aux marqueurs moléculaires, mais son importance moderne a crû avec les données denses de variation humaine. Reich et al. (2001) ont montré que le DL dans le génome humain s'étend sur des distances substantielles et est structuré, un travail consolidé par l'International HapMap Consortium (2005), qui a construit une carte pangénomique de la variation commune et de sa structure de DL. Slatkin (2008) a synthétisé la manière dont le DL enregistre le passé évolutif et permet la cartographie médicale, et des revues telles que Hirschhorn et Daly (2005) ont exposé comment le DL sous-tend les études d'association pangénomiques des caractères complexes.

Debates

Une association basée sur le DL identifie-t-elle la variante causale ?

Étant donné que les études d'association détectent des marqueurs en DL avec la véritable variante plutôt que la variante elle-même, une association statistique localise une région mais ne prouve pas par elle-même quelle variante est causale ; une cartographie fine (fine-mapping) et une étude fonctionnelle sont nécessaires pour résoudre cette question.

Comment la structure de la population peut-elle biaiser l'association ?

Les différences de fréquences alléliques entre les sous-populations peuvent créer une association qui imite le DL avec la maladie. Des méthodes tenant compte de la structure de la population sont donc nécessaires pour éviter les résultats fallacieux.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

En quoi le déséquilibre de liaison est-il différent de la liaison génétique ?

La liaison génétique est la co-hérédité de loci au sein des familles sur une ou quelques générations, tandis que le déséquilibre de liaison est une corrélation d'allèles au niveau de la population, qui se construit et s'érode sur de nombreuses générations ; des loci peuvent être liés mais montrer peu de DL, et vice versa.

Pourquoi le déséquilibre de liaison diminue-t-il avec la distance ?

La recombinaison sur de nombreuses générations rompt les associations entre les allèles, et comme les croisements sont plus fréquents entre des loci éloignés, le DL est généralement plus faible à mesure que deux loci sont plus éloignés.