GABA et neurotransmission inhibitrice

L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères. En ouvrant des canaux perméables aux chlorures et en activant des récepteurs modulateurs, le GABA atténue l'excitabilité neuronale et équilibre l'excitation fournie par le glutamate. Le récepteur GABA-A est la cible moléculaire de plusieurs classes majeures de médicaments sédatifs-hypnotiques et anticonvulsivants, ce qui rend ce système central en neuropsychopharmacologie.

Definition

La neurotransmission GABAergique est une signalisation inhibitrice par l'acide gamma-aminobutyrique, qui est synthétisé à partir du glutamate par la glutamate décarboxylase et agit via les récepteurs ionotropes GABA-A (canaux chlorure ligand-dépendants) et les récepteurs métabotropes GABA-B pour réduire l'excitabilité des neurones cibles.

Scope

Ce sujet aborde la synthèse du GABA, ses systèmes de récepteurs rapides (ionotropes GABA-A) et lents (métabotropes GABA-B), ainsi que la manière dont l'architecture sous-unitaire du récepteur GABA-A crée des sites distincts où les médicaments agissent comme des modulateurs allostériques positifs. Il traite la neurotransmission inhibitrice comme une connaissance de référence sous-jacente à la pharmacologie du SNC, sans fournir de conseils de prescription ou de posologie.

Core questions

• Comment le GABA est-il synthétisé et comment inhibe-t-il les neurones ?
• En quoi les récepteurs ionotropes GABA-A et métabotropes GABA-B diffèrent-ils ?
• Comment la composition en sous-unités du récepteur GABA-A détermine-t-elle sa pharmacologie ?
• Pourquoi le récepteur GABA-A est-il une cible médicamenteuse importante ?

Key concepts

• Acide gamma-aminobutyrique (GABA)
• Glutamate décarboxylase
• Récepteur ionotrope GABA-A (canal chlorure)
• Récepteur métabotrope GABA-B
• Modulation allostérique positive
• Composition en sous-unités du récepteur GABA-A

Key theories

Équilibre excitation-inhibition

Le cadre selon lequel le fonctionnement cérébral normal dépend d'un équilibre ajusté entre l'excitation glutamatergique et l'inhibition GABAergique, les perturbations de cet équilibre étant impliquées dans les crises épileptiques et d'autres troubles de l'excitabilité neuronale.

Mechanisms

Le GABA est synthétisé à partir du glutamate par la glutamate décarboxylase et, une fois libéré, agit sur deux classes de récepteurs. Le récepteur ionotrope GABA-A est un canal chlorure pentamérique ligand-dépendant dont l'ouverture hyperpolarise ou court-circuite le neurone cible, produisant une inhibition rapide ; sa composition en sous-unités détermine sa pharmacologie et crée des sites allostériques distincts, comme détaillé par Olsen et Sieghart (2008) et Sigel et Steinmann (2012). Le récepteur métabotrope GABA-B est couplé aux protéines G et produit une inhibition plus lente par la modulation des canaux potassiques et calciques. Plusieurs classes de médicaments agissent comme des modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A, améliorant la réponse du canal au GABA plutôt que de l'ouvrir directement. La signalisation inhibitrice est terminée par les transporteurs de GABA qui éliminent le neurotransmetteur de la synapse.

Clinical relevance

Étant donné que les récepteurs GABA-A médient une grande partie de l'inhibition rapide, les agents qui améliorent leur fonction sont associés à des effets sédatifs, anxiolytiques et anticonvulsivants, et la perte d'équilibre inhibiteur est pertinente pour les troubles épileptiques. Cette entrée décrit ces mécanismes comme un arrière-plan à la pharmacologie du SNC et ne constitue pas une base pour la sélection ou la posologie d'un médicament.

Evidence & guidelines

La classification des récepteurs GABA-A suit la nomenclature consensuelle de l'IUPHAR ; la mise à jour citée d'Olsen et Sieghart (2008) et la revue de Sigel et Steinmann (2012) fournissent les descriptions faisant autorité utilisées ici.

History

Le GABA a été reconnu comme un neurotransmetteur inhibiteur central au milieu du XXe siècle, renversant l'hypothèse antérieure selon laquelle les acides aminés n'étaient que métaboliques. Le clonage moléculaire ultérieur a révélé le récepteur GABA-A multi-sous-unitaire et ses sites allostériques, expliquant comment des médicaments structurellement divers convergent vers la neurotransmission inhibitrice et établissant le récepteur comme une cible pharmacologique clé.

Seminal works

• olsen-sieghart-2008
• sigel-steinmann-2012

Frequently asked questions

Pourquoi le GABA est-il appelé le principal neurotransmetteur inhibiteur ?

Parce que le GABA agit sur des récepteurs qui réduisent l'excitabilité neuronale, principalement en ouvrant les canaux chlorure via le récepteur GABA-A, contrebalançant l'excitation produite par le glutamate dans tout le système nerveux central.

Quelle est la différence entre les récepteurs GABA-A et GABA-B ?

Les récepteurs GABA-A sont des canaux chlorure rapides ligand-dépendants (ionotropes), tandis que les récepteurs GABA-B sont couplés aux protéines G (métabotropes) et produisent une inhibition plus lente et modulatrice.