Benzodiazépines et modulation du récepteur GABA-A

Les benzodiazépines sont des médicaments sédatifs-anxiolytiques qui agissent comme des modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A. Elles se lient à un site situé à l'interface des sous-unités alpha et gamma et, uniquement en présence de GABA, augmentent la fréquence d'ouverture du canal chlorure, amplifiant ainsi le principal signal inhibiteur du cerveau et produisant des effets anxiolytiques, sédatifs, hypnotiques, anticonvulsivants et myorelaxants.

Definition

Les benzodiazépines sont une classe de dépresseurs du SNC (système nerveux central) qui améliorent la fonction du récepteur GABA-A en se liant à un site allostérique des benzodiazépines et en augmentant la fréquence d'ouverture du canal chlorure régulé par le GABA, potentialisant ainsi la neurotransmission inhibitrice.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les benzodiazépines interagissent avec le récepteur GABA-A, la nature allostérique (augmentant la fréquence) de leur action, le rôle de la composition des sous-unités du récepteur dans la détermination de leurs effets comportementaux distincts, ainsi que les raisons, au niveau du récepteur, de leur profil caractéristique de sécurité et de tolérance. Il s'agit d'une référence mécanistique qui ne fournit pas de directives de dosage ou de prescription.

Key concepts

• Modulation allostérique positive
• Site de liaison des benzodiazépines (interface alpha-gamma)
• Dépendance de l'effet au GABA (pas d'ouverture directe du canal)
• Augmentation de la fréquence d'ouverture du canal chlorure
• Sélectivité de sous-type de la sous-unité alpha
• Flumazénil comme antagoniste du site des benzodiazépines
• Effet de plafond sur la dépression du SNC par rapport aux barbituriques

Key theories

Médiation sous-type-spécifique des actions des benzodiazépines

Des travaux génétiques et pharmacologiques indiquent que des sous-types distincts de récepteurs GABA-A, définis par leurs sous-unités alpha, médient des effets séparables des benzodiazépines - la sédation étant associée aux récepteurs contenant la sous-unité alpha1 et l'anxiolyse aux récepteurs contenant les sous-unités alpha2/alpha3 - ce qui sous-tend la recherche de médicaments sélectifs des sous-types.

Mechanisms

Le récepteur GABA-A est un canal chlorure pentamérique ligand-dépendant, généralement composé de deux sous-unités alpha, deux bêta et une gamma. Les benzodiazépines se lient à l'interface des sous-unités alpha-gamma et agissent comme des modulateurs allostériques positifs : elles n'ouvrent pas le canal directement, mais, lorsque le GABA est lié, elles augmentent la fréquence d'ouverture du canal, améliorant ainsi l'influx de chlorure et l'inhibition neuronale (Sigel & Steinmann, 2012 ; Olsen & Sieghart, 2009). Étant donné que l'effet nécessite du GABA endogène, les benzodiazépines présentent un effet auto-limitant (effet de « plafond ») sur la dépression du SNC, ce qui contribue à leur marge thérapeutique relativement large. La composition des sous-unités détermine la spécialisation fonctionnelle : des études chez des souris mutées ponctuellement ont montré que l'action sédative est largement médiatisée par les récepteurs contenant la sous-unité alpha1, tandis que les effets anxiolytiques et apparentés impliquent les récepteurs contenant les sous-unités alpha2/alpha3 (Rudolph et al., 1999 ; Rudolph & Knoflach, 2011). Le flumazénil, antagoniste du site des benzodiazépines, inverse ces effets.

Clinical relevance

Les benzodiazépines sont des agents de référence pour la compréhension de l'anxiolyse et de la sédation GABAergiques, et le concept de sous-type encadre les efforts continus visant à séparer les effets souhaités des effets indésirables (Nutt & Malizia, 2001 ; Rudolph & Knoflach, 2011). La dépendance au GABA de leur action explique également, au niveau mécanistique, leur profil de surdosage relativement favorable par rapport aux barbituriques. Cette entrée décrit le mécanisme et ne constitue pas une base pour les décisions de prescription individuelles.

Evidence & guidelines

Le consensus mécanistique selon lequel les benzodiazépines sont des modulateurs allostériques positifs du GABA-A est bien établi (Sigel & Steinmann, 2012 ; Olsen & Sieghart, 2009). L'attribution de sous-types à des effets comportementaux spécifiques repose substantiellement sur des études de mutation ponctuelle transgénique (Rudolph et al., 1999) et des revues ultérieures (Rudolph & Knoflach, 2011) ; les recommandations de prescription clinique ne relèvent pas de ce cadre.

History

Le chlordiazépoxide (1960) et le diazépam (1963) ont inauguré l'ère des benzodiazépines et ont rapidement supplanté les barbituriques pour l'anxiété et l'insomnie en raison de leur marge de sécurité plus large. L'identification d'un site de liaison spécifique aux benzodiazépines sur le récepteur GABA-A à la fin des années 1970 a fourni une base moléculaire à leur action, et des études transgéniques en 1999 ont attribué des effets distincts à des sous-types de récepteurs particuliers (Rudolph et al., 1999), recadrant le domaine autour de la découverte de médicaments sélectifs des sous-types (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

Les composés sélectifs des sous-types peuvent-ils séparer l'anxiolyse de la sédation et de la dépendance ?

Les travaux sur les animaux attribuant la sédation à la sous-unité alpha1 et l'anxiolyse aux récepteurs alpha2/alpha3 ont motivé le développement de médicaments sélectifs des sous-types, mais la traduction de cela en anxiolytiques cliniquement utiles, non sédatifs et non générateurs de dépendance s'est avérée difficile.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

Les benzodiazépines ouvrent-elles directement le canal chlorure GABA-A ?

Non. Ce sont des modulateurs allostériques positifs : elles nécessitent la présence de GABA et augmentent la fréquence d'ouverture du canal, plutôt que d'ouvrir le canal elles-mêmes. Cette dépendance au GABA leur confère un effet de plafond sur la dépression du SNC.

Pourquoi différentes benzodiazépines ou doses produisent-elles une sédation plutôt qu'un soulagement de l'anxiété ?

Les récepteurs GABA-A avec différentes sous-unités alpha médient des effets différents. Des études associent la sédation principalement aux récepteurs contenant la sous-unité alpha1 et l'anxiolyse aux récepteurs contenant les sous-unités alpha2/alpha3, ce qui constitue la justification du développement de composés sélectifs des sous-types.