Glutamate et neurotransmission par les acides aminés excitateurs

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, responsable de la plupart des excitations synaptiques rapides et sous-tendant la plasticité synaptique telle que la potentialisation à long terme. Il agit via des récepteurs ionotropes (de type NMDA, AMPA et kaïnate) et une famille de récepteurs métabotropes du glutamate, et sa signalisation doit être étroitement contrôlée car une activation excessive peut être excitotoxique.

Definition

La neurotransmission glutamatergique est une signalisation excitatrice rapide par l'acide aminé glutamate, qui agit via des récepteurs ionotropes (canaux ligand-dépendants NMDA, AMPA et kaïnate) et des récepteurs métabotropes (couplés aux protéines G) du glutamate, et est éliminée de la synapse par les transporteurs d'acides aminés excitateurs.

Scope

Ce sujet couvre les familles de récepteurs ionotropes et métabotropes du glutamate, son rôle dans la plasticité synaptique, les transporteurs qui l'éliminent, et le concept d'excitotoxicité. Il présente la signalisation glutamatergique comme une connaissance de référence en pharmacologie du SNC et comme une cible pour les stratégies médicamenteuses émergentes en psychiatrie et neurologie, sans offrir de conseils de traitement.

Core questions

• Comment le glutamate produit-il une signalisation excitatrice rapide ?
• Qu'est-ce qui distingue les récepteurs ionotropes NMDA, AMPA et kaïnate ?
• Comment les récepteurs du glutamate médient-ils la plasticité synaptique ?
• Qu'est-ce que l'excitotoxicité et pourquoi le glutamate doit-il être étroitement régulé ?

Key concepts

• Le glutamate comme principal neurotransmetteur excitateur
• Récepteurs ionotropes : NMDA, AMPA, kaïnate
• Récepteurs métabotropes du glutamate
• Potentialisation à long terme et plasticité synaptique
• Excitotoxicité
• Transporteurs d'acides aminés excitateurs

Key theories

Détection de coïncidence par le récepteur NMDA et plasticité

L'explication selon laquelle le récepteur NMDA, en exigeant à la fois la liaison du glutamate et la dépolarisation postsynaptique pour lever son blocage par le magnésium, agit comme un détecteur de coïncidence sous-tendant le renforcement synaptique dépendant de l'activité, tel que la potentialisation à long terme.

Hypothèses glutamatergiques des maladies psychiatriques

Les hypothèses selon lesquelles une signalisation glutamatergique altérée, en particulier celle du récepteur NMDA, contribue à la schizophrénie et aux troubles de l'humeur, motivant la recherche thérapeutique ciblant le glutamate.

Mechanisms

Le glutamate libéré se lie aux récepteurs ionotropes qui sont des canaux cationiques : les récepteurs AMPA médient une dépolarisation rapide, tandis que les récepteurs NMDA sont à la fois ligand-dépendants et voltage-dépendants et sont perméables au calcium, leur permettant d'agir comme des détecteurs de coïncidence qui déclenchent la plasticité, comme détaillé par Traynelis et al. (2010). Les récepteurs métabotropes du glutamate, examinés par Niswender et Conn (2010), sont couplés aux protéines G et modulent l'excitabilité et la libération de neurotransmetteurs sur des échelles de temps plus lentes. Le glutamate est éliminé par les transporteurs d'acides aminés excitateurs, principalement sur les astrocytes ; l'échec de cette élimination permet une activation excessive des récepteurs et un afflux de calcium, base des lésions excitotoxiques. En raison du rôle central du glutamate, une signalisation altérée a été suggérée dans la schizophrénie (Moghaddam & Javitt, 2012) et dans la dépression (Sanacora et al., 2012).

Clinical relevance

Les mécanismes glutamatergiques sont impliqués dans l'épilepsie, dans les lésions neuronales excitotoxiques et dans les affections psychiatriques, et les récepteurs du glutamate sont une cible active pour le développement de médicaments. Cette entrée décrit ces mécanismes et hypothèses comme matériel de référence sur la signalisation ; elle ne donne pas de conseils sur le diagnostic, la sélection ou le dosage d'un traitement.

Evidence & guidelines

La classification des récepteurs du glutamate suit la nomenclature consensuelle de l'IUPHAR ; les articles cités de Pharmacological Reviews (Traynelis et al., 2010) et Annual Review (Niswender & Conn, 2010) fournissent les descriptions de récepteurs faisant autorité utilisées ici.

History

Bien que les acides aminés aient longtemps été considérés comme des molécules métaboliques plutôt que de signalisation, le glutamate a été établi comme le neurotransmetteur excitateur dominant à la fin du XXe siècle. La caractérisation du récepteur NMDA et son rôle dans la potentialisation à long terme ont lié le glutamate à l'apprentissage et à la mémoire, tandis que la reconnaissance de l'excitotoxicité et des hypothèses glutamatergiques des maladies psychiatriques a étendu son importance à la neurologie et à la psychiatrie.

Debates

Quelle est la centralité du dysfonctionnement glutamatergique dans la schizophrénie ?

L'hypothèse glutamatergique, en partie suscitée par les effets psychotomimétiques des antagonistes du récepteur NMDA, est en concurrence et se chevauche avec les explications dopaminergiques ; son rôle causal précis et ses implications thérapeutiques restent à l'étude.

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

Pourquoi le glutamate est-il appelé le principal neurotransmetteur excitateur ?

Parce que le glutamate est à l'origine de la plupart des transmissions synaptiques excitatrices rapides dans le cerveau, agissant via des récepteurs ionotropes perméables aux cations qui dépolarisent les neurones cibles, équilibrant l'inhibition fournie par le GABA.

Qu'est-ce que l'excitotoxicité ?

L'excitotoxicité est une lésion ou la mort des neurones causée par une activation excessive des récepteurs du glutamate, en particulier par l'entrée de calcium via les récepteurs NMDA lorsque le glutamate n'est pas adéquatement éliminé de la synapse.