Inhibiteurs de la calcineurine

Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sont une classe de médicaments immunosuppresseurs – principalement la ciclosporine et le tacrolimus – qui bloquent l'activation des lymphocytes T en inhibant la phosphatase calcineurine. Ils constituent la pierre angulaire de la plupart des schémas thérapeutiques d'entretien après une transplantation d'organe solide, mais leur utilisation est limitée par une néphrotoxicité chronique caractéristique et d'autres effets indésirables dose-dépendants.

Definition

Les inhibiteurs de la calcineurine sont des agents immunosuppresseurs qui se lient aux immunophilines intracellulaires pour inhiber la calcineurine, empêchant la déphosphorylation et la translocation nucléaire du NFAT et bloquant ainsi la transcription de l'interleukine-2 et l'activation des lymphocytes T.

Scope

Ce sujet aborde le mécanisme par lequel les inhibiteurs de la calcineurine suppriment l'activation des lymphocytes T, les deux principaux agents de cette classe, leur rôle en tant que composant central de l'immunosuppression d'entretien, ainsi que le compromis posé par leur néphrotoxicité. Il s'agit d'un traitement de référence de cette classe de médicaments et non d'un guide de prescription ou de surveillance pour des patients individuels.

Core questions

• Comment l'inhibition de la calcineurine prévient-elle l'activation des lymphocytes T ?
• En quoi la ciclosporine et le tacrolimus diffèrent-ils par leurs cibles immunophilines et leur profil clinique ?
• Pourquoi les inhibiteurs de la calcineurine sont-ils essentiels à l'immunosuppression d'entretien malgré leur toxicité ?
• Quelle est la nature et la signification de la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine ?

Key concepts

• Ciclosporine et tacrolimus
• Immunophilines (cyclophiline et FKBP-12)
• Calcineurine et la voie NFAT
• Blocage de la transcription de l'interleukine-2
• Suivi thérapeutique pharmacologique (concept)
• Néphrotoxicité aiguë et chronique des inhibiteurs de la calcineurine

Mechanisms

La ciclosporine se lie à la cyclophiline et le tacrolimus se lie à la protéine de liaison FK-12 (FKBP-12) ; chaque complexe médicament-immunophiline résultant inhibe la phosphatase calcineurine, dépendante du calcium et de la calmoduline. En bloquant la calcineurine, ces médicaments empêchent la déphosphorylation du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT), de sorte que le NFAT ne peut pas pénétrer dans le noyau pour activer la transcription de l'interleukine-2 et d'autres cytokines nécessaires à l'activation des lymphocytes T et à l'expansion clonale. Les mêmes voies dépendantes de la calcineurine opèrent dans les tissus non immunitaires, ce qui explique les effets vasoconstricteurs et tubulaires responsables de la néphrotoxicité. Étant donné que ces agents ont des fenêtres thérapeutiques étroites, la surveillance des concentrations sanguines est conceptuellement intégrale à leur utilisation.

Clinical relevance

Les inhibiteurs de la calcineurine sont les agents autour desquels la plupart des schémas thérapeutiques d'entretien modernes sont construits, et leur néphrotoxicité est une raison majeure du déclin à long terme de la fonction de l'allogreffe rénale et de la fonction rénale native. La compréhension de cette classe clarifie pourquoi les stratégies de minimisation et de sevrage sont étudiées. Cette entrée explique la pharmacologie et ses conséquences à des fins de référence et ne fournit pas d'instructions de dosage ou de surveillance.

History

L'introduction de la ciclosporine en transplantation clinique à la fin des années 1970 et au début des années 1980 a considérablement amélioré la survie précoce des greffons et a inauguré l'ère moderne de l'immunosuppression. Le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine plus puissant agissant via une immunophiline différente, a été introduit par la suite et a supplanté la ciclosporine comme agent préféré dans de nombreux programmes. La reconnaissance de la néphrotoxicité chronique des inhibiteurs de la calcineurine a par la suite motivé les efforts visant à minimiser, sevrer ou éviter ces médicaments.

Debates

Les inhibiteurs de la calcineurine devraient-ils être minimisés ou sevrés pour limiter la néphrotoxicité ?

La néphrotoxicité chronique des inhibiteurs de la calcineurine contribue aux lésions du greffon à long terme, ce qui motive les stratégies de minimisation, de conversion et de sevrage ; cependant, la réduction de l'exposition peut augmenter le risque de rejet, ainsi, l'équilibre optimal reste débattu.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la ciclosporine et le tacrolimus ?

Les deux inhibent la calcineurine et bloquent l'activation des lymphocytes T, mais la ciclosporine agit via l'immunophiline cyclophiline tandis que le tacrolimus agit via la protéine de liaison FK-12 (FKBP-12) ; le tacrolimus est généralement plus puissant et présente un profil d'effets indésirables légèrement différent.

Pourquoi les inhibiteurs de la calcineurine sont-ils associés à des lésions rénales ?

Les voies dépendantes de la calcineurine opèrent également dans le rein, de sorte que leur inhibition provoque une vasoconstriction et, avec le temps, des changements structurels chroniques – une néphrotoxicité qui limite l'exposition à long terme à cette classe.