Protéines biopharmaceutiques et recombinantes

Les protéines biopharmaceutiques et recombinantes sont de grandes molécules thérapeutiques — incluant les hormones, les enzymes, les facteurs de coagulation et les anticorps monoclonaux — qui sont produites dans des cellules vivantes plutôt que par synthèse chimique. Leur taille et leur structure tridimensionnelle repliée les distinguent des médicaments à petites molécules : elles sont généralement administrées par injection, sont sensibles à leur processus de fabrication et agissent principalement sur des cibles extracellulaires et à la surface des cellules.

Definition

Un médicament biopharmaceutique (protéine recombinante) est un agent thérapeutique constitué d'une protéine ou d'un peptide de poids moléculaire élevé, produit dans des systèmes biologiques vivants par la technologie de l'ADN recombinant, dont l'activité dépend de sa structure tridimensionnelle repliée et de ses modifications post-traductionnelles.

Scope

Ce sujet couvre la classe structurelle des biopharmaceutiques protéiques : ce qui les distingue chimiquement et physiquement des petites molécules, comment la production recombinante et la modification post-traductionnelle les façonnent, et les catégories pharmacologiques dans lesquelles les protéines thérapeutiques se classent. Il s'agit d'un aperçu de référence et éducatif d'une classe structurelle et ne fournit aucune orientation sur la sélection clinique ou l'administration d'un quelconque produit biologique.

Core questions

• En quoi les biopharmaceutiques protéiques diffèrent-elles structurellement des médicaments à petites molécules ?
• Pourquoi le processus de fabrication influence-t-il si fortement les propriétés d'une protéine recombinante ?
• Quelles catégories pharmacologiques organisent les protéines thérapeutiques ?
• Comment le repliement et la modification post-traductionnelle affectent-ils la fonction d'un médicament protéique ?

Key concepts

• Macromolécules de poids moléculaire élevé
• Expression par ADN recombinant
• Repliement des protéines et structure d'ordre supérieur
• Modification post-traductionnelle (par ex. glycosylation)
• Anticorps monoclonaux
• Administration parentérale
• Immunogénicité
• Biosimilaires

Mechanisms

Les biopharmaceutiques protéiques sont exprimées dans des cellules modifiées, puis repliées, modifiées et purifiées ; leur activité thérapeutique dépend d'une structure tridimensionnelle précise plutôt que d'une simple formule chimique. Leader et ses collègues regroupent les protéines thérapeutiques par fonction pharmacologique — remplacement d'une protéine déficiente ou anormale, augmentation d'une voie, fourniture d'une nouvelle fonction, ou délivrance ou ciblage d'un autre agent — un schéma qui organise la classe. Étant donné que l'activité est liée au repliement et aux modifications post-traductionnelles telles que la glycosylation, que Walsh et Jefferis décrivent, les conditions de fabrication peuvent modifier le comportement d'un produit, rendant le processus partie intégrante de la molécule. La difficulté fondamentale de prédire la structure à partir de la séquence, étudiée par Dill et MacCallum comme le problème du repliement des protéines, explique pourquoi ces médicaments sont caractérisés empiriquement et pourquoi la structure d'ordre supérieur est si soigneusement contrôlée.

Clinical relevance

Les produits biologiques sont devenus essentiels à la thérapie dans des domaines tels que l'immunologie, l'oncologie et les maladies métaboliques, et leur classe structurelle explique des caractéristiques pratiques telles que l'administration injectable et la pertinence de l'immunogénicité et des biosimilaires. Cette entrée décrit la nature chimique et structurelle des médicaments protéiques en tant que catégorie et ne constitue pas une base pour choisir, doser ou administrer un quelconque produit biologique.

Evidence & guidelines

La classification des protéines thérapeutiques s'appuie sur des revues influentes de la pharmacologie des protéines thérapeutiques et sur la littérature biotechnologique décrivant la production recombinante et la modification post-traductionnelle. Les cadres réglementaires pour les produits biologiques et les biosimilaires fournissent les normes pratiques pour leur caractérisation, bien que ces normes dépassent le cadre descriptif de cette entrée.

History

L'ère biopharmaceutique a commencé avec l'insuline humaine recombinante au début des années 1980, la première protéine thérapeutique produite par la technologie de l'ADN recombinant, suivie par les hormones recombinantes, les facteurs de croissance et les facteurs de coagulation. L'avènement de l'ingénierie des anticorps monoclonaux a considérablement élargi cette classe, et les protéines représentent désormais une part majeure et croissante des nouvelles thérapies, avec l'émergence des biosimilaires à l'expiration des brevets sur les premiers produits biologiques.

Debates

Comment un produit biologique complexe peut-il être démontré 'hautement similaire' à un produit de référence ?

Étant donné que l'identité d'un médicament protéique est inséparable de son processus de fabrication et de sa structure d'ordre supérieur, définir et démontrer la biosimilarité — une similitude structurelle et fonctionnelle suffisante sans synthèse identique — reste un défi scientifique et réglementaire.

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un médicament biopharmaceutique ou une protéine recombinante ?

C'est une grande protéine thérapeutique — telle qu'une hormone, une enzyme, un facteur de coagulation ou un anticorps monoclonal — produite dans des cellules vivantes par la technologie de l'ADN recombinant, dont l'activité dépend de sa structure tridimensionnelle repliée.

Pourquoi les médicaments protéiques sont-ils généralement injectés plutôt que pris par voie orale ?

Leur grande taille et leur nature protéique signifient qu'ils sont mal absorbés et seraient dégradés dans le tractus gastro-intestinal ; ils sont donc généralement administrés par voie parentérale, contrairement à la plupart des médicaments à petites molécules.