Geenisäätely ja transkriptiotekijöiden aktivointi
Monet solunsisäisen signaloinnin reitit johtavat tumaan, missä ne muuttavat geenien transkriptiota. Tämä alue kattaa keskeiset signalointireitit, joilla solunulkoiset viestit muunnetaan transkriptiotekijöiden aktivaatioksi, modifikaatioksi tai vapautumiseksi. Nämä tekijät sitoutuvat DNA:han ja ohjelmoivat uudelleen geenien ilmentymisen, muokaten solun kohtaloa, kasvua, immuniteettia ja erilaistumista.
Definition
Geenisäätely solunsisäisen signaloinnin avulla on joukko mekanismeja, joilla solunulkoinen tai -sisäinen signaali muuttaa transkriptiotekijöiden aktiivisuutta, paikantumista tai määrää, muuttaen siten tiettyjen kohdegeenien transkriptionopeutta.
Scope
Alue käsittelee signaalisäätelyistä transkriptiota metodologisena ja käsitteellisenä teemana, joka kattaa useita kaanonisia reittejä: JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt/beta-kateniini, Notch ja TGF-beta/SMAD. Se esittää kunkin reitin solukalvolla tai sytoplasmassa tapahtuvasta aistimistapahtumasta tumassa tapahtuvaan transkriptionaaliseen lopputulokseen ja ohjaa mekanististen yksityiskohtien osalta erillisiin aihepäivityksiin. Se ei anna kliinisiä tai terapeuttisia ohjeita.
Sub-topics
Core questions
- Miten solupinnan signaali saavuttaa ja muokkaa transkriptiotekijää?
- Mikä säätelee, pidetäänkö latentti transkriptiotekijä inaktiivisena vai vapautetaanko se tumaan?
- Miten eri reitit saavuttavat geenispesifisiä, kontekstisidonnaisia transkriptionaalisia lopputuloksia?
- Miten transkriptionaalisen vasteen kesto ja suuruus asetetaan ja lopetetaan?
Key concepts
- Latentit sytoplasmiset transkriptiotekijät
- Signaalin indusoima tumasiirtymä
- Inhibiittorin eristäminen ja säädelty proteolyysi
- DNA:han sitoutuvat vaste-elementit
- Koaktivaattorit ja korepressorit
- Reittien ristiinkeskustelu ja signaalin integrointi
- Kontekstisidonnainen kohdegeenin valinta
Mechanisms
Signaalisäätelyinen transkriptio käyttää pientä määrää toistuvia strategioita. JAK-STAT-reitillä reseptoriin liittyneet kinaasit fosforyloivat latentteja STAT-proteiineja, jotka dimeerisoituvat ja siirtyvät tumaan (Darnell et al., 1994). NF-kappaB-signaloinnissa inhibiittori (IkappaB) hajotetaan, jotta tekijä vapautuu siirtymään ja sitoutumaan DNA:han (Hayden & Ghosh, 2008). Wnt-signalointi stabiloi beta-kateniinia, joka sitten pariutuu TCF/LEF-DNA:han sitoutuvien proteiinien kanssa (Clevers & Nusse, 2012). Notch käyttää säädeltyä proteolyysiä vapauttaakseen solunsisäisen domeenin, joka itse toimii tumassa, ja TGF-beta ajaa reseptorivälitteistä SMAD-proteiinien fosforylaatiota, jotka kulkeutuvat tumaan (Massague, 2012). Näissä järjestelmissä reseptorityrosiinikinaasit ja muut reseptorit tarjoavat ylävirran aistimisvaiheen, joka yhdistää solunulkoisen ympäristön näihin tumatapahtumiin (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Clinical relevance
Näiden reittien säätelyhäiriöt ovat toistuva teema syövässä, tulehdussairauksissa ja kehityshäiriöissä, minkä vuoksi ne ovat molekyylilääketieteen keskeistä referenssitietoa. Tämä päivitys kuvaa mekanismeja, joilla signaalit säätelevät geenien ilmentymistä; se on opetuksellista taustatietoa eikä perustaa diagnoosille tai hoidolle yksilöillä.
Evidence & guidelines
Tässä esitetyt reitit on vakiinnutettu vuosikymmenten molekyyli- ja geneettisillä kokeilla, ja ne kuvataan suurissa katsausyhteenvedoissa pikemminkin kuin kliinisissä ohjeissa. Aihepäivitykset viittaavat kunkin reitin perustavanlaatuiseen primääri- ja katsauskirjallisuuteen.
History
Ajatus signaalien uudelleenohjelmoimasta transkriptiosta kypsyi nopeasti 1900-luvun lopulla, kun JAK-STAT- ja NF-kappaB-järjestelmiä purettiin biokemiallisesti ja kehitysreitit Wnt, Notch ja TGF-beta yhdistettiin määriteltyihin tumavaikutuksiin. Nämä löydöt yhdistivät havaintoja immunologiasta, kehitysbiologiasta ja syöpäbiologiasta yhteisen signaali-transkriptio-kehyksen alle.
Key figures
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
Related topics
Seminal works
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Frequently asked questions
- Mitä tarkoittaa, että signaali aktivoi transkriptiotekijän?
- Se tarkoittaa, että signalointitapahtuma muuttaa transkriptiotekijää siten, että se voi sitoutua DNA:han ja kytkeä kohdegeenit päälle tai pois päältä, tyypillisesti fosforyloimalla sitä, siirtämällä sen tumaan, vapauttamalla sen inhibiittorista tai stabiloimalla sitä.
- Miksi useita erilaisia reittejä ryhmitellään tähän?
- Vaikka JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt, Notch ja TGF-beta eroavat mekaanisesti, niillä on sama päämäärä muuntaa signaali spesifiseksi muutokseksi geenien transkriptiossa, joten ne on järjestetty yhdessä signaalisäätelyisen geeniekspression reiteiksi.