RNA XIST و مکانیسمهای خاموشسازی کروموزوم X
خاموشسازی کروموزوم X غیرفعال توسط XIST، یک RNA بلند غیرکدکننده که از مرکز غیرفعالسازی X رونویسی میشود، سازماندهی میگردد. XIST فقط از کروموزوم X غیرفعال آینده بیان میشود، در طول آن کروموزوم به صورت سیس (cis) گسترش مییابد و ماشینآلات کروماتینی را که آن را به هتروکروماتین سرکوبکننده رونویسی تبدیل میکنند، به خدمت میگیرد. این موضوع آبشار مولکولی را که خاموشسازی X را ایجاد و حفظ میکند، پوشش میدهد.
Definition
RNA XIST یک RNA بلند غیرکدکننده است که از مرکز غیرفعالسازی X کروموزوم X غیرفعال بیان میشود و آن کروموزوم را به صورت سیس میپوشاند و تغییرات کروماتینی مسئول خاموشسازی X را تحریک میکند.
Scope
این موضوع مرکز غیرفعالسازی X و رونویسی XIST، پوشش محدود به سیس کروموزوم، به خدمتگیری تغییرات سرکوبکننده هیستون و متیلاسیون DNA، نقش رونویسیهای آنتیسنس و تنظیمی، و تمایز بین فازهای آغاز و نگهداری را پوشش میدهد. این یک گزارش مکانیکی و مرجعمحور است و راهنمایی بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- XIST چیست و چرا فقط از کروموزوم X غیرفعال بیان میشود؟
- XIST چگونه در طول کروموزومی که از آن رونویسی میشود، گسترش مییابد و آن را خاموش میکند؟
- کدام تغییرات کروماتینی کروموزوم X را به هتروکروماتین پایدار تبدیل میکنند؟
- چگونه آغاز و نگهداری خاموشسازی از یکدیگر متمایز میشوند؟
Key concepts
- مرکز غیرفعالسازی X (Xic)
- RNA بلند غیرکدکننده XIST
- پوشش کروموزومی محدود به سیس
- کمپلکسهای سرکوبکننده پلیکام و متیلاسیون H3K27
- هیپواستیلاسیون هیستون و تغییرات H4
- متیلاسیون DNA جزایر CpG
- آغاز در مقابل نگهداری خاموشسازی
Key theories
- مدل خاموشسازی RNA غیرکدکننده با عملکرد سیس
- غیرفعالسازی X توسط RNA XIST آغاز میشود که فقط بر روی کروموزومی که آن را تولید میکند عمل میکند، آن را میپوشاند و کروماتین سرکوبکننده را هستهگذاری میکند تا خاموشسازی از مرکز غیرفعالسازی X در سراسر کروموزوم گسترش یابد.
Mechanisms
خاموشسازی از مرکز غیرفعالسازی X کنترل میشود، جایی که ژن XIST منحصراً از کروموزوم X غیرفعال بیان میشود. رونویسی XIST، یک RNA غیرکدکننده بزرگ و هستهای، به صورت سیس گسترش مییابد تا کروموزومی را که از آن تولید شده است، بپوشاند. این پوشش، کمپلکسهای تغییردهنده کروماتین، از جمله کمپلکسهای پلیکام (Polycomb) را که نشانگرهای سرکوبکننده هیستون مانند تریمتیلاسیون هیستون H3 در لیزین 27 را به همراه هیپواستیلاسیون هیستون و در پروموترهای ژن، متیلاسیون DNA، رسوب میدهند، به خدمت میگیرد. نشانگرهای ترکیبی، هتروکروماتین خاموش رونویسی را در یک پنجره آغازین در اوایل رشد ایجاد میکنند، پس از آن حالت غیرفعال قفل شده و عمدتاً مستقل از بیان مداوم XIST حفظ میشود و به طور وفادارانه از طریق تقسیم سلولی منتقل میگردد. آزمایشهای حذف هدفمند نشان دادند که XIST به صورت سیس برای غیرفعال شدن یک کروموزوم ضروری است.
Clinical relevance
درک مسیر خاموشسازی مبتنی بر XIST روشن میکند که چگونه یک کروموزوم کامل میتواند به صورت اپیژنتیکی خاموش شود و چرا ژنهایی که از این مکانیسم فرار میکنند، به صورت دو آللی بیان میشوند. این موضوع زیربنای تفسیر اثرات دوز وابسته به X و تحقیقات در مورد فعالسازی مجدد ژنهای خاموش شده است؛ این توصیفی است و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.
History
مرکز غیرفعالسازی X به ناحیهای از کروموزوم X نقشهبرداری شد که حذف آن از غیرفعالسازی جلوگیری میکند، و در سال 1991 براون و همکاران XIST را به عنوان ژنی که فقط از کروموزوم X غیرفعال بیان میشود، شناسایی کردند. سال بعد، رونویسی XIST انسانی به عنوان یک RNA غیرکدکننده بزرگ، حفظشده و محلیشده در هسته مشخص شد. در سال 1996، حذف هدفمند Xist در موش نشان داد که این رونویسی به صورت سیس برای غیرفعالسازی ضروری است، که مدل RNA غیرکدکننده را که کارهای بعدی با مکانیسمهای دقیق کروماتین و معماری کروموزوم گسترش دادند، تثبیت کرد.
Key figures
- Carolyn J. Brown
- Huntington F. Willard
- Neil Brockdorff
- Sohaila Rastan
- Edith Heard
Related topics
Seminal works
- brown-1991
- brown-1992
- penny-1996
Frequently asked questions
- XIST چه نوع مولکولی است؟
- XIST یک RNA بلند غیرکدکننده است: رونویسی میشود اما به پروتئین ترجمه نمیشود، و به عنوان یک RNA عمل میکند که به صورت فیزیکی کروموزوم X غیرفعال را میپوشاند و عوامل خاموشکننده را به خدمت میگیرد.
- آیا XIST برای همیشه خاموش نگه داشتن کروموزوم X لازم است؟
- XIST برای آغاز غیرفعالسازی ضروری است، اما هنگامی که حالت غیرفعال ایجاد شد، عمدتاً توسط نشانگرهای کروماتین پایدار و متیلاسیون DNA حفظ میشود، بنابراین نگهداری کمتر به بیان مداوم XIST وابسته میشود.