پاسخ پروتئین تاخورده نشده و استرس شبکه آندوپلاسمی
پاسخ پروتئین تاخورده نشده (UPR) سیستم پیامرسانی است که ظرفیت تاخوردگی شبکه آندوپلاسمی (ER) را پایش و محافظت میکند. هنگامی که پروتئینهای تاخورده نشده یا اشتباه تاخورده در لومن ER تجمع مییابند — وضعیتی که استرس ER نامیده میشود — سه حسگر تراغشایی فعال میشوند تا بار تاخوردگی پروتئین را کاهش دهند، ظرفیت تاخوردگی را افزایش دهند و پروتئینهای معیوب را پاکسازی کنند. اگر استرس قابل حل نباشد، همین مسیر به سمت تحریک مرگ سلولی تغییر میکند.
Definition
پاسخ پروتئین تاخورده نشده یک سیستم انتقال سیگنال از ER به هسته است که در آن حسگرهای IRE1، PERK و ATF6 تجمع پروتئینهای اشتباه تاخورده در شبکه آندوپلاسمی را شناسایی کرده و برنامههای رونویسی و ترجمه را آغاز میکنند که هموستاز تاخوردگی را بازیابی میکند یا، در صورت عدم رفع استرس، سلول را به سمت مرگ سوق میدهد.
Scope
این مدخل سه شاخه UPR در متازوآ (IRE1، PERK و ATF6)، نحوه حس کردن و انتقال استرس ER توسط هر یک، برنامه تطبیقی که به طور مشترک سازماندهی میکنند، و تغییر از تطابق به آپوپتوز را پوشش میدهد. این یک مرجع مکانیکی در زمینه پیامرسانی پاسخ به استرس سلولی است و راهنمایی بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه سلول تشخیص میدهد که تقاضای تاخوردگی پروتئین ER از ظرفیت آن فراتر رفته است؟
- چگونه سه شاخه UPR هر یک استرس ER را به تغییرات متمایز بیان ژن منتقل میکنند؟
- چه چیزی تعیین میکند که آیا UPR استرس را به طور تطبیقی حل میکند یا آپوپتوز را تحریک میکند؟
Key concepts
- استرس شبکه آندوپلاسمی
- پیرایش IRE1 و XBP1
- فسفریلاسیون PERK و eIF2-alpha
- فعالسازی پروتئولیتیک ATF6
- شپرون BiP/GRP78
- تخریب مرتبط با ER (ERAD)
- تضعیف ترجمهای
Key theories
- مدل حسگر سه شاخهای UPR
- چارچوبی که در آن استرس ER توسط سه حسگر تراغشایی موازی — IRE1، PERK و ATF6 — شناسایی میشود که با هم ترجمه عمومی را تضعیف میکنند، ظرفیت شپرون و تاخوردگی را افزایش میدهند و تخریب مرتبط با ER را تقویت میکنند و خروجیهای خود را در یک پاسخ تدریجی ادغام میکنند.
- تغییر UPR از تطبیقی به پایانی
- مدلی که نشان میدهد UPR در ابتدا محافظ سلولی است، اما تحت استرس مزمن یا شدید ER، به سمت پیامرسانی آپوپتوتیک بازبرنامهریزی میشود، بنابراین مدت و شدت استرس سرنوشت سلول را تعیین میکند.
Mechanisms
تجمع پروتئینهای اشتباه تاخورده، شپرون ER به نام BiP را از دامنههای لومنی سه حسگر جدا میکند و آنها را فعال میسازد. IRE1، یک اندوریبونوکلئاز، mRNA XBP1 را پیرایش میکند تا یک فاکتور رونویسی تولید کند که ژنهای شپرون و ERAD را القا میکند. PERK فاکتور آغازگر ترجمه eIF2-alpha را فسفریله میکند و سنتز کلی پروتئین را برای کاهش بار تاخوردگی ورودی تضعیف میکند، در حالی که به طور انتخابی ترجمه ATF4 را ترویج میدهد. ATF6 به دستگاه گلژی منتقل میشود و در آنجا شکافته میشود تا یک قطعه فاکتور رونویسی آزاد کند که، مانند XBP1 پیرایش شده، بیان ماشینآلات تاخوردگی و تخریب را هدایت میکند. این شاخهها با هم ظرفیت تاخوردگی را افزایش داده و پروتئینهای معیوب را پاکسازی میکنند؛ اگر هموستاز بازیابی نشود، پیامرسانی پایدار به سمت خروجیهای پیشآپوپتوتیک تغییر میکند.
Clinical relevance
استرس ER و پیامرسانی UPR در بیماریهای متابولیک، زیستشناسی سلولهای ترشحی، نورودژنراسیون و سرطان نقش دارند، جایی که استرس مزمن در بافتهای مسئول پردازش پروتئین این مسیرها را فعال میکند. این مدخل مکانیسم پیامرسانی را برای روشن شدن زیستشناسی بیماری توصیف میکند؛ این مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
History
UPR برای اولین بار در مخمر تعریف شد، جایی که حسگر IRE1 و القای رونویسی شپرونهای ER در اوایل دهه 1990 شناسایی شدند. شاخههای PERK و ATF6 متعاقباً در متازوآ مشخص شدند و معماری سه حسگری را تثبیت کردند، و کارهای بعدی UPR را از یک مسیر ساده استرس به یک تنظیمکننده هموستاتیک که سرنوشت سلول را نیز کنترل میکند، بازتعریف کردند.
Key figures
- Peter Walter
- David Ron
- Kazutoshi Mori
- Randal J. Kaufman
- Claudio Hetz
Related topics
Seminal works
- ron-walter-2007
- walter-ron-2011
Frequently asked questions
- استرس ER چیست؟
- استرس ER وضعیتی است که در آن پروتئینهای تاخورده نشده یا اشتباه تاخورده در شبکه آندوپلاسمی تجمع مییابند زیرا تقاضای تاخوردگی از ظرفیت اندامک فراتر میرود، که پاسخ پروتئین تاخورده نشده را فعال میکند.
- چگونه یک مسیر میتواند هم از سلول محافظت کند و هم آن را از بین ببرد؟
- هنگامی که استرس ER خفیف و گذرا است، UPR هموستاز تاخوردگی را بازیابی میکند، اما هنگامی که استرس شدید یا طولانیمدت باشد، همان حسگرها پیامرسانی خود را به سمت آپوپتوز بازبرنامهریزی میکنند، بنابراین نتیجه به شدت و مدت استرس بستگی دارد.