کنترل کیفیت پروتئین و پاسخ پروتئین تاخورده (UPR)

کنترل کیفیت پروتئین شامل سیستم‌های نظارتی است که پروتئین‌های بدتاخورده را شناسایی کرده و سرنوشت آن‌ها را تعیین می‌کنند. در شبکه آندوپلاسمی، جایی که بسیاری از پروتئین‌های ترشحی و غشایی تا می‌خورند و پیوندهای دی‌سولفیدی را به دست می‌آورند، تجمع پروتئین‌های تاخورده، پاسخ پروتئین تاخورده (UPR) را فعال می‌کند. UPR یک شبکه سیگنالینگ است که تعادل تاخوردگی را بازیابی می‌کند یا در صورت تداوم استرس، سلول را به سمت مرگ سوق می‌دهد.

Definition

کنترل کیفیت پروتئین ER مجموعه‌ای از مکانیسم‌ها است که تاخوردگی را در شبکه آندوپلاسمی نظارت می‌کنند؛ پاسخ پروتئین تاخورده، شبکه سیگنالینگ استرس است که عمدتاً از طریق IRE1، PERK و ATF6 منتقل می‌شود و ظرفیت تاخوردگی، ترجمه و تخریب را هنگام تجمع پروتئین‌های تاخورده تنظیم می‌کند.

Scope

این مدخل به تاخوردگی و اصلاح اکسیداتیو پروتئین در شبکه آندوپلاسمی، شناسایی پروتئین‌های بدتاخورده، سه شاخه UPR و تخریب مرتبط با شبکه آندوپلاسمی (ERAD) می‌پردازد. این یک مرور کلی مرجع از بیوشیمی کنترل کیفیت ER است و راهنمای بالینی محسوب نمی‌شود.

Core questions

• پروتئین‌ها چگونه در شبکه آندوپلاسمی تا می‌خورند و به صورت اکسیداتیو بالغ می‌شوند؟
• سلول چگونه تجمع پروتئین‌های تاخورده را حس می‌کند؟
• شاخه‌های UPR چگونه هموستاز تاخوردگی را بازیابی می‌کنند؟
• پروتئین‌های ER که به طور نهایی بدتاخورده‌اند چگونه شناسایی و تخریب می‌شوند؟

Key concepts

• محیط تاخوردگی شبکه آندوپلاسمی
• تشکیل پیوند دی‌سولفیدی و پروتئین دی‌سولفید ایزومراز
• حسگری BiP/GRP78
• IRE1 و پیرایش XBP1
• فسفریلاسیون PERK و eIF2-alpha
• پردازش ATF6
• تخریب مرتبط با ER (ERAD)
• سازگاری در مقابل آپوپتوز

Key theories

سیگنالینگ UPR سه‌شاخه

استرس ER توسط سه حسگر IRE1، PERK و ATF6 منتقل می‌شود که با هم ورود پروتئین را کاهش می‌دهند، ظرفیت تاخوردگی را افزایش می‌دهند و تخریب را تقویت می‌کنند؛ فعال‌سازی پایدار، خروجی را از سازگاری به سمت آپوپتوز تغییر می‌دهد.

تخریب مرتبط با ER (ERAD)

پروتئین‌های ER بدتاخورده شناسایی می‌شوند، به سیتوزول بازگردانده می‌شوند، یوبی‌کویتینه می‌شوند و توسط پروتئازوم تخریب می‌شوند، که کنترل کیفیت ER را با سیستم یوبی‌کویتین-پروتئازوم مرتبط می‌کند.

Mechanisms

پروتئین‌های ترشحی و غشایی در لومن ER تا می‌خورند، جایی که شرایط اکسیدکننده و آنزیم‌هایی مانند پروتئین دی‌سولفید ایزومراز، پیوندهای دی‌سولفیدی را کاتالیز و بازآرایی می‌کنند، و لکتین‌های چاپرون به تاخوردگی گلیکوپروتئین‌ها کمک می‌کنند. چاپرون BiP/GRP78 به مناطق هیدروفوبیک در معرض اتصال می‌یابد؛ با تجمع پروتئین‌های تاخورده، BiP بازتوزیع می‌شود و سه حسگر UPR فعال می‌شوند. IRE1 mRNA XBP1 را پیرایش می‌کند تا یک فاکتور رونویسی تولید کند که ظرفیت ER را افزایش می‌دهد. PERK eIF2-alpha را فسفریله می‌کند تا ترجمه عمومی را تضعیف کند در حالی که به طور انتخابی پیام‌های پاسخ به استرس را ترجیح می‌دهد. ATF6 برای فعال‌سازی پروتئولیتیک به عنوان یک فاکتور رونویسی به دستگاه گلژی منتقل می‌شود. این شاخه‌ها با هم بار پروتئین را کاهش می‌دهند، چاپرون‌ها و آنزیم‌های تاخوردگی را افزایش می‌دهند و ERAD را تنظیم می‌کنند که پروتئین‌های بدتاخورده نهایی را برای تخریب یوبی‌کویتین-پروتئازوم به عقب منتقل می‌کند. اگر استرس برطرف نشود، سیگنالینگ آپوپتوز را ترویج می‌کند.

Clinical relevance

استرس مزمن ER و فعال‌سازی UPR در زمینه‌های متابولیک، نورودژنراتیو و سایر بیماری‌ها مورد مطالعه قرار می‌گیرند، و این مسیر یک حوزه تحقیقاتی ترجمه‌ای است. این مدخل زیست‌شناسی سلولی زمینه‌ای را ارائه می‌دهد و توصیه‌های تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

مدل خلاصه شده در اینجا بر اساس مطالعات مولکولی و سلولی-بیولوژیکی سیگنالینگ استرس ER و ERAD استوار است که توسط رون و والتر و توسط شرودر و کافمن بررسی شده است؛ این مدل از دستورالعمل‌های بالینی نشأت نمی‌گیرد.

History

UPR ابتدا در مخمر از طریق حسگر IRE1 تعریف شد، سپس با کشف PERK و ATF6 و پیرایش تنظیم شده XBP1 در اواخر دهه 1990 و 2000 به پستانداران گسترش یافت. به موازات آن، تخریب مرتبط با ER به عنوان مسیری که پروتئین‌های ER بدتاخورده برای تخریب پروتئازومی به سیتوزول بازگردانده می‌شوند، مشخص شد و کنترل کیفیت ER را با شبکه پروتئوستازیس گسترده‌تر یکپارچه کرد.

Debates

چه چیزی سوئیچ از UPR تطبیقی به مرگ سلولی را تعیین می‌کند؟

چگونگی ادغام مدت و شدت هر شاخه UPR برای سوق دادن سلول از بازیابی هموستاز به سمت آپوپتوز به طور کامل حل نشده است، با پیشنهاد پوسیدگی افتراقی خروجی‌های IRE1 در مقابل PERK به عنوان یک عامل.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

چه چیزی پاسخ پروتئین تاخورده را تحریک می‌کند؟

تجمع پروتئین‌های تاخورده یا بدتاخورده در شبکه آندوپلاسمی توسط چاپرون BiP و حسگرهای IRE1، PERK و ATF6 حس می‌شود که سیگنالینگ را برای بازیابی تعادل بین بار پروتئین و ظرفیت تاخوردگی فعال می‌کنند.

ER چگونه از شر پروتئین‌هایی که نمی‌تواند تا کند خلاص می‌شود؟

از طریق تخریب مرتبط با ER: پروتئین‌های بدتاخورده نهایی شناسایی می‌شوند، از غشای ER به سیتوزول منتقل می‌شوند، با یوبی‌کویتین برچسب‌گذاری می‌شوند و توسط پروتئازوم تخریب می‌شوند.