کنترل ترجمه و پایداری mRNA

پس از ساخته شدن RNA پیام‌رسان، میزان پروتئین تولید شده از آن همچنان به کارایی ترجمه و مدت زمان بقای آن در سلول بستگی دارد. کنترل ترجمه — عمدتاً در مرحله آغازین — و تنظیم پایداری RNA پیام‌رسان، در کنار هم امکان تنظیم سریع و برگشت‌پذیر بیان ژن را بدون تغییر در رونویسی فراهم می‌کنند.

Definition

کنترل ترجمه و پایداری RNA پیام‌رسان، مکانیسم‌های پسارونویسی هستند که سرعت ترجمه یک رونوشت موجود به پروتئین و مدت زمانی که قبل از تخریب باقی می‌ماند را تنظیم می‌کنند.

Scope

این موضوع به کنترل آغاز ترجمه توسط فاکتورهای آغازین و اصلاح آن‌ها، نقش نواحی ترجمه نشده و پروتئین‌های متصل شونده به RNA، عوامل تعیین‌کننده نیمه‌عمر RNA پیام‌رسان شامل دآدنیلاسیون و مسیرهای تخریب، و تأثیر RNAهای کوچک بر ترجمه و پایداری رونوشت می‌پردازد. این یک موضوع مولکولی مکانیکی است و نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چرا بیان ژن را پس از ساخته شدن RNA پیام‌رسان تنظیم کنیم؟
• نرخ آغاز ترجمه چگونه کنترل می‌شود؟
• چه چیزی مدت زمان بقای یک RNA پیام‌رسان در سلول را تعیین می‌کند؟
• نواحی ترجمه نشده و فاکتورهای متصل شونده به RNA چگونه خروجی یک رونوشت واحد را تنظیم می‌کنند؟

Key concepts

• آغاز ترجمه به عنوان مرحله اصلی کنترل
• فاکتورهای آغازگر یوکاریوتی و تنظیم آن‌ها
• کلاهک 5' و دم پلی(A) در ترجمه کارآمد
• نواحی ترجمه نشده (UTRs 5' و 3')
• پروتئین‌های متصل شونده به RNA
• دآدنیلاسیون و مسیرهای تخریب RNA پیام‌رسان
• تنظیم توسط میکروRNAها

Mechanisms

بیشتر کنترل ترجمه در مرحله آغازین اعمال می‌شود، زمانی که زیرواحد کوچک ریبوزومی و RNA ناقل آغازگر توسط فاکتورهای آغازگر یوکاریوتی به RNA پیام‌رسان جذب می‌شوند. تنظیم فعالیت این فاکتورها — برای مثال از طریق فسفوریلاسیون که در دسترس بودن کمپلکس متصل شونده به کلاهک یا کمپلکس سه‌تایی را تعدیل می‌کند — نرخ ترجمه را به صورت کلی یا انتخابی تغییر می‌دهد. توالی‌ها در نواحی ترجمه نشده، که توسط پروتئین‌های متصل شونده به RNA شناسایی می‌شوند، می‌توانند ترجمه رونوشت‌های خاص را بیشتر تقویت یا سرکوب کنند. به موازات آن، پایداری یک RNA پیام‌رسان سقف میزان پروتئینی که می‌تواند تولید کند را تعیین می‌کند؛ رونوشت‌ها معمولاً با کوتاه شدن دم پلی(A) (دآدنیلاسیون) ناپایدار می‌شوند، و سپس با حذف کلاهک و تخریب اگزونوکلئولیتیک ادامه می‌یابد، با عناصری در ناحیه ترجمه نشده 3' که پیام‌های خاصی را برای گردش سریع‌تر یا کندتر هدف قرار می‌دهند. RNAهای تنظیمی کوچک مانند میکروRNAها با رونوشت‌های هدف جفت باز تشکیل می‌دهند تا ترجمه آن‌ها را سرکوب کرده و تخریب آن‌ها را ترویج کنند، و این دو لایه کنترل را یکپارچه می‌سازند.

Clinical relevance

تغییرات در کنترل ترجمه و پایداری RNA پیام‌رسان از ویژگی‌های پاسخ‌های استرس سلولی، سیگنالینگ رشد و سرطان هستند، و این موضوع چگونگی برنامه‌ریزی مجدد سریع خروجی پروتئین توسط سلول‌ها را توضیح می‌دهد. این مدخل مکانیسم‌ها را برای اهداف آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

History

شناخت اینکه بیان ژن فراتر از رونویسی تنظیم می‌شود، در اواخر قرن بیستم با کشف فاکتورهای آغازگر، مکانیسم آغاز وابسته به کلاهک، و عناصر در نواحی ترجمه نشده که پایداری را کنترل می‌کنند، افزایش یافت. بررسی‌های سوننبرگ و هینبوش (2009) و هینبوش و لورش (2012) مکانیسم و تنظیم آغاز ترجمه یوکاریوتی را تثبیت کردند، در حالی که بارتل (2009) چگونگی ارتباط میکروRNAها بین سرکوب ترجمه و تخریب رونوشت را ترکیب کرد.

Key figures

• Nahum Sonenberg
• Alan Hinnebusch
• David Bartel

Seminal works

• sonenberg-hinnebusch-2009
• hinnebusch-lorsch-2012
• bartel-2009

Frequently asked questions

چرا ترجمه را کنترل کنیم اگر رونویسی از قبل تنظیم شده است؟

کنترل ترجمه بر روی رونوشت‌هایی که از قبل وجود دارند عمل می‌کند و به سلول اجازه می‌دهد تا خروجی پروتئین را بسیار سریع و برگشت‌پذیر — برای مثال در طول استرس — بدون انتظار برای رونویسی جدید تغییر دهد.

چه چیزی یک RNA پیام‌رسان را پایدارتر از دیگری می‌کند؟

پایداری تحت تأثیر کلاهک و دم پلی(A) و همچنین عناصر توالی در نواحی ترجمه نشده است که توسط پروتئین‌ها یا RNAهای کوچک متصل می‌شوند، که یک رونوشت را برای دآدنیلاسیون و تخریب سریع‌تر یا کندتر هدف قرار می‌دهند.