آغاز ترجمه و اتصال ریبوزوم

آغاز ترجمه (Translation initiation) اولین مرحله سنتز پروتئین است که در آن یک ریبوزوم روی RNA پیام‌رسان مونتاژ می‌شود، در کدون آغازگر قرار می‌گیرد و برای شروع طویل‌سازی آماده می‌شود. این مرحله، تنظیم‌شده‌ترین گام ترجمه و نقطه اصلی کنترل تولید پروتئین است.

Definition

آغاز ترجمه عبارت است از مونتاژ یک ریبوزوم کامل حاوی RNA ناقل آغازگر در جایگاه P، بر روی یک کدون آغازگر، که با کمک فاکتورهای آغازگر و در یوکاریوت‌ها، اسکن وابسته به انرژی RNA پیام‌رسان انجام می‌شود.

Scope

این موضوع به چگونگی شناسایی mRNA و مکان‌یابی کدون آغازگر توسط زیرواحد کوچک ریبوزومی، RNA ناقل آغازگر و فاکتورهای آغازگر می‌پردازد؛ از جمله اسکن وابسته به کلاهک (cap-dependent scanning) در یوکاریوت‌ها و جفت‌شدن شاین-دالگارنو (Shine-Dalgarno pairing) در باکتری‌ها، و چگونگی پیوستن زیرواحد بزرگ برای تشکیل یک ریبوزوم آماده طویل‌سازی. این یک موضوع مکانیکی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• ریبوزوم چگونه کدون آغازگر صحیح را پیدا و انتخاب می‌کند؟
• فاکتورهای آغازگر چه نقش‌هایی ایفا می‌کنند؟
• آغاز ترجمه در باکتری‌ها و یوکاریوت‌ها چه تفاوت‌هایی دارد؟
• چرا آغاز ترجمه نقطه اصلی کنترل ترجمه است؟

Key concepts

• زیرواحد کوچک ریبوزومی (بارگذاری جایگاه P)
• RNA ناقل آغازگر
• فاکتورهای آغازگر یوکاریوتی (eIFs)
• کلاهک '5 و اسکن
• توالی شاین-دالگارنو (باکتری‌ها)
• انتخاب کدون آغازگر (AUG)
• پیوستن زیرواحدها

Key theories

مدل اسکن آغاز ترجمه یوکاریوتی

در یوکاریوت‌ها، زیرواحد کوچک، که با tRNA آغازگر و فاکتورها بارگذاری شده است، در کلاهک '5 جذب شده و RNA پیام‌رسان را اسکن می‌کند تا اولین AUG مناسب را شناسایی کند، جایی که زیرواحد بزرگ می‌پیوندد.

Mechanisms

آغاز ترجمه زمانی شروع می‌شود که زیرواحد کوچک ریبوزومی، متصل به RNA ناقل آغازگر و مجموعه‌ای از فاکتورهای آغازگر، با mRNA درگیر می‌شود. در یوکاریوت‌ها، کمپلکس پیش‌آغازگر در کلاهک '5 جذب شده و در طول پیام اسکن می‌کند تا زمانی که با اولین AUG مناسب در زمینه توالی خوب جفت شود؛ سپس هیدرولیز GTP و آزادسازی فاکتورها اجازه می‌دهند تا زیرواحد بزرگ بپیوندد و ریبوزومی را تشکیل دهد که برای طویل‌سازی آماده است. در باکتری‌ها، یک توالی شاین-دالگارنو در بالادست کدون آغازگر با RNA ریبوزومی جفت می‌شود تا زیرواحد کوچک را مستقیماً در جایگاه خود قرار دهد. از آنجا که مراحل و فاکتورهای زیادی درگیر هستند، آغاز ترجمه یک نقطه کنترل کلیدی است: مسیرهای سیگنالینگ، در دسترس بودن و فعالیت فاکتورها را برای تنظیم سنتز پروتئین کلی و پیام-خاص تعدیل می‌کنند.

Clinical relevance

فاکتورهای آغازگر و تنظیم‌کننده‌های آن‌ها در بسیاری از سرطان‌ها دچار اختلال تنظیم (dysregulation) می‌شوند و تحت تأثیر مسیرهای سیگنالینگ قرار می‌گیرند که هدف داروها هستند، که این مرحله را به مکانیسم‌های بیماری و فارماکولوژی مرتبط می‌سازد. این مدخل فرآیندهای مولکولی را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

مکانیسم‌های خلاصه‌شده در اینجا از مطالعات بیوشیمیایی، ژنتیکی و ساختاری آغاز ترجمه باکتریایی و یوکاریوتی برگرفته شده‌اند که در ادبیات مروری اصلی و کتاب‌های درسی استاندارد تثبیت شده‌اند.

History

فاکتورهای آغازگر باکتریایی و مکانیسم شاین-دالگارنو در دهه 1970 تعریف شدند، در حالی که سیستم یوکاریوتی پیچیده‌تر، با فاکتورهای آغازگر متعدد و اسکن وابسته به کلاهک، در دهه‌های بعدی از طریق بازسازی بیوشیمیایی و اخیراً، مطالعات ساختاری کمپلکس‌های پیش‌آغازگر، بسط داده شد.

Key figures

• Alan Hinnebusch
• Jon Lorsch
• Tatyana Pestova
• Richard Jackson

Seminal works

• hinnebusch-2012
• jackson-2010

Frequently asked questions

چرا کدون آغازگر تقریباً همیشه AUG است؟

AUG توسط RNA ناقل آغازگر ویژه‌ای که ریبوزوم برای شروع سنتز استفاده می‌کند، شناسایی می‌شود؛ این کدون هم چارچوب خواندن را تعیین می‌کند و هم اسید آمینه اول (متیونین در یوکاریوت‌ها) را کد می‌کند.

باکتری‌ها و یوکاریوت‌ها در یافتن کدون آغازگر چه تفاوت‌هایی دارند؟

باکتری‌ها ریبوزوم را با جفت‌شدن یک توالی شاین-دالگارنو با RNA ریبوزومی در جایگاه خود قرار می‌دهند، در حالی که یوکاریوت‌ها زیرواحد کوچک را در کلاهک '5 جذب کرده و در طول RNA پیام‌رسان تا اولین AUG مناسب اسکن می‌کنند.