آنوپلوئیدی اووسیت، کاهش کیفیت و افزایش سن مادر

با افزایش سن مادر، نسبت فزاینده‌ای از اووسیت‌ها تعداد نادرستی از کروموزوم‌ها را حمل می‌کنند – آنوپلوئیدی – و این دلیل بیولوژیکی غالب است که بارداری دشوارتر، سقط جنین مکررتر، و شرایط کروموزومی مانند تریزومی ۲۱ در زنان مسن‌تر شایع‌تر می‌شود. این خطاها عمدتاً در طول تقسیمات میوز که یک اووسیت باید پس از دهه‌ها توقف کامل کند، همراه با کاهش گسترده‌تر در کیفیت اووسیت، ایجاد می‌شوند.

Definition

آنوپلوئیدی اووسیت به معنای وجود تعداد کروموزومی غیر از مکمل هاپلوئید طبیعی در یک تخمک است که ناشی از خطاهای جداسازی کروموزوم در میوز است؛ اثر افزایش سن مادر، افزایش مستند شده در فراوانی چنین خطاهایی و در کاهش کیفیت مرتبط با آن، با افزایش سن زن است.

Scope

این موضوع افزایش خطاهای کروموزومی اووسیت مرتبط با سن مادر، مکانیسم‌های میوزی و سلولی که تصور می‌شود زیربنای آن هستند، و اثرات ناشی از آن بر باروری و پیامدهای بارداری را پوشش می‌دهد. این یک توضیح مرجع از زیست‌شناسی و اپیدمیولوژی است، نه یک راهنمای بالینی.

Core questions

• چرا نرخ اووسیت‌های غیرطبیعی کروموزومی با افزایش سن مادر بالا می‌رود؟
• کدام مراحل میوز در اووسیت‌های پیر بیشتر مستعد خطا هستند؟
• چگونه آنوپلوئیدی و کاهش کیفیت اووسیت به کاهش باروری و افزایش سقط جنین منجر می‌شود؟
• چه تغییرات سلولی، مانند کاهش میتوکندری، همراه با پیری اووسیت رخ می‌دهد؟

Key concepts

• عدم تفکیک میوزی
• از دست دادن چسبندگی کروموزوم
• خطاهای دوک و کینتوشور
• اختلال عملکرد میتوکندری در اووسیت‌ها
• افزایش سن مادر
• تریزومی و خطر سقط جنین
• کیفیت در مقابل کمیت اووسیت

Mechanisms

اووسیت‌های انسانی قبل از تولد وارد میوز می‌شوند و در پروفاز I تا زمان تخمک‌گذاری متوقف می‌مانند، گاهی برای دهه‌ها، بنابراین ماشین‌آلات مولکولی که کروماتیدهای خواهری را کنار هم نگه می‌دارند (کوهسین) و کروموزوم‌ها را روی دوک میوزی تراز می‌کنند، باید برای سال‌های طولانی عملکردی باقی بمانند. بررسی‌های میوز پستانداران توضیح می‌دهند که چگونه خطاها در چسبندگی کروموزوم، مونتاژ دوک، و نقطه کنترل مونتاژ دوک، عدم تفکیک و تخمک‌های آنوپلوئید را تولید می‌کنند، و چگونه این فرآیندها در ناباروری زنان مرتبط با سن نقش محوری دارند (Handel & Schimenti, 2010). کاهش تعداد و عملکرد میتوکندری در اووسیت‌های پیر، انرژی موجود برای جداسازی دقیق کروموزوم و برای رشد اولیه جنین را کاهش می‌دهد و به کاهش گسترده‌تر کیفیت کمک می‌کند (May-Panloup et al., 2016).

Clinical relevance

افزایش آنوپلوئیدی اووسیت مرتبط با سن توضیح می‌دهد که چرا باروری کاهش می‌یابد و میزان سقط جنین و ناهنجاری‌های کروموزومی با افزایش سن مادر افزایش می‌یابد، و این موضوع چارچوبی را برای این که چرا سن مادر یک متغیر پیش‌آگهی مرکزی در مشاوره باروری و در تفسیر نتایج کمک باروری است، فراهم می‌کند. این مدخل مکانیسم‌ها و الگوهای جمعیتی را برای مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Epidemiology

باروری کاهش می‌یابد و زمان بارداری با افزایش سن، به ویژه پس از میانسالی (Gnoth et al., 2003)، طولانی‌تر می‌شود. نسبت اووسیت‌ها و جنین‌های آنوپلوئید در همان بازه زمانی به شدت افزایش می‌یابد، که موازی با افزایش شناخته شده در بروز بارداری‌های تریزومیک و سقط جنین‌های بالینی شناخته شده با افزایش سن مادر است.

Evidence & guidelines

درک مکانیکی بر مطالعات ژنتیکی و زیست‌شناسی سلولی میوز (Handel & Schimenti, 2010) و پیری میتوکندری اووسیت (May-Panloup et al., 2016) استوار است، در حالی که داده‌های کوهورت جمعیتی کاهش باروری مرتبط را مستند می‌کنند (Gnoth et al., 2003). توصیه‌های خاص غربالگری و مشاوره در دستورالعمل‌های مامایی و ژنتیک خارج از محدوده این بررسی قرار می‌گیرند.

History

ارتباط بین سن مادر و سندرم داون در اوایل قرن بیستم شناخته شد و اساس کروموزومی تریزومی ۲۱ در سال ۱۹۵۹ مشخص گردید. دهه‌های بعدی کار سیتوژنتیک و مولکولی، اثر سن را عمدتاً به خطاهای میوز مادری نسبت دادند، و مطالعات ژنتیکی پیش از لانه گزینی مدرن، افزایش شدید آنوپلوئیدی اووسیت و جنین را با افزایش سن کمی‌سازی کرده‌اند.

Debates

کدام نقص میوزی عامل اصلی اثر سن مادر است؟

از دست دادن چسبندگی کروموزوم که قبل از تولد ایجاد شده است، تضعیف نقطه کنترل مونتاژ دوک، و کاهش میتوکندری همگی به عنوان عوامل اصلی پیشنهاد شده‌اند؛ اهمیت نسبی آنها در پیری اووسیت انسانی همچنان یک سوال تحقیقاتی فعال است.

Seminal works

• handel-2010
• may-panloup-2016

Frequently asked questions

چرا تخمک‌های زنان مسن‌تر بیشتر احتمال دارد از نظر کروموزومی غیرطبیعی باشند؟

اووسیت‌ها قبل از تولد میوز را آغاز می‌کنند و سال‌ها در حالت توقف باقی می‌مانند، بنابراین سیستم‌های مولکولی که کروموزوم‌ها را کنار هم نگه می‌دارند و آنها را به دقت جدا می‌کنند، می‌توانند با گذشت زمان تخریب شوند و با افزایش سن زن، خطاهایی مانند عدم تفکیک را افزایش دهند.

آیا آنوپلوئیدی اووسیت همان کاهش ذخیره تخمدانی است؟

خیر. کاهش ذخیره تخمدانی مربوط به تعداد فولیکول‌های باقی‌مانده (کمیت) است، در حالی که آنوپلوئیدی اووسیت مربوط به کیفیت کروموزومی تخمک‌ها است؛ هر دو با افزایش سن بدتر می‌شوند اما ابعاد متمایزی از پیری تولیدمثلی هستند.