اثر سن مادر

اثر سن مادر، افزایش مستند و شناخته‌شده در فراوانی آنوپلوئیدی اووسیت و بارداری‌های آنوپلوئید با افزایش سن زن است. این یکی از قابل‌تکرارترین روابط در ژنتیک انسانی و یک مشکل اساسی، اما هنوز به‌طور کامل حل‌نشده در زیست‌شناسی تفکیک کروموزوم‌ها است.

Definition

اثر سن مادر، افزایش احتمال تفکیک نادرست کروموزوم‌ها در یک اووسیت و ایجاد یک بارداری آنوپلوئید (اغلب تریزومیک) با افزایش سن مادر است.

Scope

این موضوع به مشاهده اپیدمیولوژیک افزایش خطر آنوپلوئیدی با افزایش سن مادر و توضیحات مکانیکی اصلی آن — توقف طولانی‌مدت اووسیت‌ها، تخریب تدریجی چسبندگی کروماتیدهای خواهری، و تأثیر الگوهای نوترکیبی که قبل از تولد ایجاد شده‌اند — می‌پردازد. این یک مرجع در مورد مکانیسم و الگو است، نه منبعی برای مشاوره تولیدمثلی فردی.

Core questions

• چرا خطر آنوپلوئیدی اووسیت با افزایش سن مادر بالا می‌رود؟
• چگونه توقف طولانی‌مدت اووسیت و از دست دادن چسبندگی به تفکیک نادرست مرتبط با سن کمک می‌کنند؟
• نقش الگوهای نوترکیبی که در زندگی جنینی تعیین می‌شوند، در حساسیت وابسته به سن چیست؟

Key concepts

• توقف طولانی‌مدت دیکتیات (پروفاز I) اووسیت‌ها
• از دست دادن چسبندگی کروماتیدهای خواهری مرتبط با سن
• پیکربندی‌های کراس‌اوور مستعد (نامطلوب)
• مدل دو ضربه‌ای (نوترکیبی آسیب‌پذیر به علاوه کاهش چسبندگی مرتبط با سن)
• تضعیف نقطه کنترل مونتاژ دوک
• افزایش خطر تریزومی با افزایش سن

Mechanisms

اووسیت‌های انسانی وارد میوز می‌شوند و نوترکیبی را در طول زندگی جنینی کامل می‌کنند، سپس برای سال‌ها تا دهه‌ها در پروفاز I متوقف می‌شوند تا هر یک برای تکمیل میوز I در زمان تخمک‌گذاری فراخوانده شود. چسبندگی کروماتیدهای خواهری، که در اوایل ایجاد می‌شود، در طول این توقف به‌طور قابل‌توجهی دوباره پر نمی‌شود، بنابراین تصور می‌شود که با گذشت زمان تخریب می‌شود؛ چسبندگی ضعیف‌شده به کایاسماتا اجازه می‌دهد تا بلغزند و کروموزوم‌ها زودتر از موعد جدا شوند یا به‌طور نادرست تفکیک شوند. جفت کروموزوم‌هایی که کراس‌اوور آنها وجود ندارد یا به‌خوبی قرار نگرفته‌اند، به‌ویژه آسیب‌پذیر هستند، بنابراین نقشه نوترکیبی که قبل از تولد ایجاد شده است با از دست دادن چسبندگی مرتبط با سن تعامل دارد — یک تصویر «دو ضربه‌ای» که در آن یک پیکربندی تبادل مستعد تنها زمانی به یک خطا تبدیل می‌شود که چسبندگی از بین برود. کار بر روی ارگانیسم‌های مدل مستقیماً نشان می‌دهد که کاهش کوهسین، اووسیت‌های پیر را مستعد عدم تفکیک می‌کند، و تحلیل‌های سراسر ژنومی اووسیت‌های انسانی، الگوهای نوترکیبی را به نتایج تفکیک مرتبط می‌کنند (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012; Subramanian & Bickel, 2008; Gilliland & Hawley, 2005; Ottolini et al., 2015).

Clinical relevance

اثر سن مادر زیربنای افزایش مرتبط با سن در بارداری‌های تریزومیک و از دست دادن بارداری است و بخشی از منطق ملاحظات مرتبط با سن در تفسیر سیتوژنتیک و غربالگری پیش از تولد است. این مدخل رابطه بیولوژیکی را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی در مورد تولیدمثل یا غربالگری نیست (Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

ارتباط بین افزایش سن مادر و بارداری آنوپلوئید از قوی‌ترین و پایدارترین یافته‌ها در ژنتیک تولیدمثلی است که در جمعیت‌ها و کروموزوم‌های مختلف مشاهده شده است، با بیشترین افزایش در سنین باروری بالاتر (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

ارتباط بین سن بالاتر مادر و سندرم داون در اوایل قرن بیستم شناخته شد و پس از شناسایی تریزومی کروموزومی به‌عنوان علت آن، تأیید گردید. با مطالعات منشأ مولکولی که نشان دادند بیشتر تریزومی‌ها در میوز مادری ایجاد می‌شوند، توجه به این موضوع معطوف شد که چرا نرخ خطای اووسیت با افزایش سن بالا می‌رود؛ فرضیه‌های توقف طولانی‌مدت و تخریب چسبندگی، که توسط مطالعات ارگانیسم‌های مدل و اووسیت‌های انسانی پشتیبانی می‌شوند، به چارچوب اصلی تبدیل شدند (Hassold & Hunt, 2001; Gilliland & Hawley, 2005; Nagaoka et al., 2012).

Debates

سهم نسبی از دست دادن چسبندگی در مقابل سایر نقص‌های مرتبط با سن

از دست دادن چسبندگی کروماتیدهای خواهری در طول توقف طولانی‌مدت اووسیت، یکی از توضیحات اصلی برای اثر سن مادر است، اما میزان مشارکت تضعیف نقطه کنترل، نقص‌های دوک و سایر نقص‌ها، و اینکه آیا کاهش چسبندگی به‌تنهایی کافی است، همچنان تحت بررسی فعال است.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• R. Scott Hawley
• Sharon Bickel

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012
• gilliland-hawley-2005

Frequently asked questions

چرا خطر آنوپلوئیدی با افزایش سن مادر افزایش می‌یابد؟

اووسیت‌های انسانی برای سال‌های متمادی قبل از تکمیل میوز متوقف می‌شوند، و تصور می‌شود که چسبندگی مولکولی که کروموزوم‌ها را در کنار هم نگه می‌دارد، در طول این مدت تخریب می‌شود و احتمال تفکیک نادرست کروموزوم‌ها را در اووسیت‌های مسن‌تر افزایش می‌دهد.

آیا اثر سن مادر برای هر کروموزوم یکسان است؟

خیر. افزایش خطا مرتبط با سن یکنواخت نیست؛ کروموزوم‌ها در حساسیت خود متفاوت هستند، که تا حدی منعکس‌کننده تفاوت‌ها در الگوهای نوترکیبی آنها و میزان سهولت به خطر افتادن چسبندگی آنها است.