فارماکولوژی گیرندههای اپیوئیدی مو، دلتا و کاپا
گیرندههای اپیوئیدی مو، دلتا و کاپا خانوادهای از گیرندههای جفتشونده با پروتئین G هستند که واسطه عمل داروهای اپیوئیدی و پپتیدهای اپیوئیدی درونزا میباشند. هر زیرگروه دارای پروفایل فارماکولوژیک متمایزی است: گیرنده مو واسطه اصلی بیدردی اپیوئیدی، پاداش و دپرسیون تنفسی است، در حالی که گیرندههای دلتا و کاپا به ترتیب اثرات بیدردی، خلقی و دیسفوریک متفاوتی را ایجاد میکنند.
Definition
گیرندههای اپیوئیدی گیرندههای جفتشونده با پروتئین G هفتگذرغشایی هستند — به طور کلاسیک زیرگروههای مو (MOR)، دلتا (DOR) و کاپا (KOR) — که هنگام فعال شدن توسط آگونیستهای اپیوئیدی یا پپتیدهای اپیوئیدی درونزا، فعالیت نورونی را مهار کرده و درد، پاداش و سایر عملکردها را تعدیل میکنند.
Scope
این موضوع سه زیرگروه کلاسیک گیرندههای اپیوئیدی، ساختار مولکولی و سیگنالدهی آنها، اثرات منتسب به هر یک، و مفاهیم در سطح گیرنده — مانند آگونیسم سوگیرانه — که هدفشان جداسازی بیدردی از اثرات مضر است را پوشش میدهد. این مطلب گیرندههای اپیوئیدی را به عنوان اهداف فارماکولوژیک در نظر میگیرد و راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- چه چیزی زیرگروههای گیرنده مو، دلتا و کاپا را از نظر فارماکولوژیک متمایز میکند؟
- فعالسازی گیرنده اپیوئیدی چگونه سیگنالدهی نورونی را مهار میکند؟
- کدام اثرات اپیوئیدها به طور خاص به گیرنده مو بستگی دارند؟
- آیا میتوان سیگنالدهی را به گونهای سوگیرانه کرد که بیدردی بر اثرات مضر ارجحیت یابد؟
Key concepts
- گیرنده اپیوئیدی مو (MOR)
- گیرنده اپیوئیدی دلتا (DOR)
- گیرنده اپیوئیدی کاپا (KOR)
- سیگنالدهی گیرنده جفتشونده با پروتئین G
- پپتیدهای اپیوئیدی درونزا
- ساختار بلوری گیرنده
- آگونیسم سوگیرانه (پروتئین G در مقابل بتا-آرستین)
- فنوتیپهای حذف گیرنده
Mechanisms
گیرندههای اپیوئیدی گیرندههای جفتشونده با پروتئین G هستند که پس از فعالسازی، به پروتئینهای Gi/Go مهاری جفت میشوند: آنها فعالیت آدنیلیل سیکلاز را کاهش میدهند، کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ را میبندند و کانالهای پتاسیمی را باز میکنند، که منجر به هایپرپولاریزاسیون نورونها و مهار آزادسازی انتقالدهنده عصبی میشود. ساختار بلوری گیرنده مو معماری جایگاه اتصال لیگاند آن را آشکار کرد (Manglik et al., 2012). حذف ژنتیکی گیرنده مو، بیدردی، پاداش و ترک ناشی از مورفین را از بین میبرد و نشان میدهد که زیرگروه مو واسطه این اثرات اصلی است (Matthes et al., 1996). فراتر از فعالسازی ساده، آگونیستها میتوانند سیگنالدهی را به سمت مسیرهای پروتئین G به جای بتا-آرستین سوگیرانه کنند، مفهومی که به عنوان مسیری برای تولید مسکنهای ایمنتر مورد بررسی قرار گرفته است، اگرچه رابطه آن با پنجره درمانی هنوز در دست مطالعه است (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013).
Clinical relevance
انتخابپذیری زیرگروه گیرنده توضیح میدهد که چرا اپیوئیدها و داروهای کاندید مختلف، تعادلهای متفاوتی از بیدردی، سرخوشی، دیسفوریا و اثرات تنفسی را ایجاد میکنند. این مدخل یک مرجع مکانیکی برای درک عملکرد داروهای اپیوئیدی است؛ فارماکولوژی گیرنده را توصیف میکند و توصیه ای برای انتخاب یا دوز دارو ارائه نمیدهد.
History
گیرندههای اپیوئیدی به طور فارماکولوژیک در اوایل دهه 1970 شناسایی شدند و وجود زیرگروههای متعدد (مو، دلتا، کاپا) از پروفایلهای دارویی متفاوت استنباط شد، پیش از آنکه گیرندهها در اوایل دهه 1990 کلون شوند. مطالعات حذف ژنی در دهه 1990، مانند حذف گیرنده مو (Matthes et al., 1996)، اثرات خاصی را به زیرگروههای خاصی اختصاص دادند، و زیستشناسی ساختاری بعدها گیرندهها را با وضوح اتمی حل کرد (Manglik et al., 2012).
Debates
- آیا آگونیسم سوگیرانه میتواند اپیوئیدهای ایمنتری را ارائه دهد؟
- این پیشنهاد که آگونیستهایی که در گیرنده مو، سیگنالدهی پروتئین G را بر بتا-آرستین ترجیح میدهند، بیدردی را از دپرسیون تنفسی جدا میکنند، تأثیرگذار بوده اما مورد مناقشه قرار گرفته است، و کارهای بعدی در مورد اینکه سوگیری چقدر قابل اعتماد یک پنجره درمانی وسیعتر را پیشبینی میکند، تردید ایجاد کردهاند.
Key figures
- Gavril Pasternak
- Brigitte Kieffer
- Brian Kobilka
- Laura Bohn
Related topics
Seminal works
- pasternak-2013
- matthes-1996
- manglik-2012
Frequently asked questions
- کدام گیرنده اپیوئیدی مسئول بیشتر اثرات اپیوئیدی است؟
- گیرنده مو واسطه اثرات مرکزی بیدردی، پاداشبخش و دپرسیون تنفسی اپیوئیدهای معمولی مانند مورفین است، همانطور که با از دست دادن این اثرات در موشهای فاقد گیرنده مو نشان داده شده است.
- آگونیسم سوگیرانه در گیرندههای اپیوئیدی چیست؟
- این ایده است که یک دارو میتواند به طور ترجیحی یک مسیر سیگنالدهی پاییندستی (به عنوان مثال پروتئین G به جای بتا-آرستین) را در همان گیرنده فعال کند، که به عنوان راهی ممکن برای حفظ بیدردی و در عین حال کاهش عوارض جانبی مورد بررسی قرار گرفته است، اگرچه مزایای آن همچنان مورد بحث است.