ژنتیک MHC، پلی‌مورفیسم و ارتباط با بیماری

ناحیه MHC ژنوم انسان (کمپلکس HLA روی کروموزوم ۶) پلی‌مورفیک‌ترین بخش ژنوم انسان است که هزاران آلل در جایگاه‌های اصلی خود دارد. این تنوع در باقی‌مانده‌هایی متمرکز شده است که شیار اتصال پپتید را می‌پوشانند، بنابراین آلل‌های مختلف مجموعه‌های متفاوتی از پپتیدها را ارائه می‌دهند. وراثت، بیان هم‌بارز (codominant expression) و عدم تعادل پیوستگی (linkage disequilibrium) قوی ژن‌های HLA هم ارزش آن‌ها را در تطابق پیوند و هم ارتباطات متعدد آن‌ها را با بیماری‌های خودایمنی و عفونی توضیح می‌دهد.

Definition

پلی‌مورفیسم MHC به تنوع آللی بسیار زیاد جایگاه‌های سازگاری بافتی (histocompatibility loci) اشاره دارد که در باقی‌مانده‌های در تماس با پپتید متمرکز شده است، به صورت هاپلوتایپ‌های با بیان هم‌بارز به ارث می‌رسد و زیربنای تفاوت‌های بین فردی در ارائه آنتی‌ژن و در ارتباطات بیماری است.

Scope

این موضوع سازماندهی ژنومی MHC، منابع و حفظ پلی‌مورفیسم آن، هاپلوتایپ‌ها و عدم تعادل پیوستگی، و اساس ارتباطات HLA-بیماری را پوشش می‌دهد. این یک منبع مرجع در ژنتیک و ایمونولوژی است و تخمین‌های خطر بالینی یا راهنمایی برای افراد ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• ناحیه MHC چگونه سازماندهی شده است و کدام جایگاه‌ها بیشترین پلی‌مورفیسم را دارند؟
• چه نیروهای تکاملی چنین تنوع آللی شدیدی را حفظ می‌کنند؟
• عدم تعادل پیوستگی و هاپلوتایپ‌ها چگونه وراثت HLA را شکل می‌دهند؟
• چرا آلل‌های خاص HLA به طور آماری با بیماری‌های خاصی مرتبط هستند؟

Key concepts

• کمپلکس HLA روی کروموزوم ۶
• پلی‌مورفیسم آللی متمرکز در شیار پپتید
• بیان هم‌بارز
• هاپلوتایپ‌ها و عدم تعادل پیوستگی
• انتخاب متعادل‌کننده
• ارتباط HLA-بیماری
• تطابق پیوند

Key theories

انتخاب متعادل‌کننده تنوع MHC

خوشه‌بندی پلی‌مورفیسم در باقی‌مانده‌های اتصال پپتید، همراه با الگوهای ژنتیکی جمعیت، به طور گسترده‌ای به عنوان نتیجه انتخاب متعادل‌کننده (به عنوان مثال مزیت هتروزیگوت و فشار پاتوژن وابسته به فراوانی) تفسیر می‌شود که رپرتوار وسیعی از پپتیدهای قابل ارائه را حفظ می‌کند؛ این یک حوزه فعال مطالعه باقی مانده است.

Mechanisms

جایگاه‌های کلاسیک MHC مولکول‌های کلاس I (HLA-A, -B, -C) و کلاس II (HLA-DR, -DQ, -DP) را کد می‌کنند و پلی‌مورفیسم آن‌ها در کدون‌هایی متمرکز شده است که باقی‌مانده‌های شیار پپتید را مشخص می‌کنند، بنابراین آلل‌های مختلف موتیف‌های پپتیدی متفاوتی را متصل می‌کنند. هر دو هاپلوتایپ والدینی بیان می‌شوند (هم‌بارزی)، که رپرتوار پپتیدی را که یک فرد می‌تواند ارائه دهد، گسترش می‌دهد. عدم تعادل پیوستگی قوی در سراسر منطقه به این معنی است که ترکیبات آللی خاص به صورت هاپلوتایپ‌های حفظ‌شده با هم حرکت می‌کنند، که شناسایی ژن محرک یک ارتباط را پیچیده می‌کند. تصور می‌شود ارتباطات آماری HLA-بیماری زمانی ایجاد می‌شوند که آلل‌های خاصی رپرتوار پپتیدی ارائه شده به سلول‌های T را تغییر می‌دهند و تحمل خودی یا شناسایی پاتوژن را منحرف می‌کنند؛ بررسی ژنومیک این مکانیسم‌ها و تفسیر آن‌ها را بررسی می‌کند.

Clinical relevance

ژنتیک HLA زیربنای تطابق اهداکننده در پیوند است و بسیاری از ارتباطات مستند بیماری و ارتباطات واکنش‌های نامطلوب دارویی را توضیح می‌دهد. این مدخل روابط در سطح جمعیت و ژن را برای اهداف آموزشی خلاصه می‌کند؛ تفسیر خطر ژنتیکی فردی، توصیه‌های تایپینگ یا مشاوره بالینی را ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

تعداد زیادی از آلل‌های HLA ارتباطات آماری قابل تکراری را با بیماری‌های خودایمنی، عفونی و سایر بیماری‌ها نشان می‌دهند، و MHC به طور مداوم در میان قوی‌ترین سیگنال‌ها در مطالعات ارتباط سراسر ژنوم (genome-wide association studies) صفات مرتبط با ایمنی است. این ارتباطات الگوهای آماری در سطح جمعیت هستند، نه پیش‌بینی‌کننده‌های قطعی برای هیچ فردی.

Evidence & guidelines

محتوا منعکس‌کننده ژنتیک جمعیت و مولکولی تثبیت‌شده است که در بررسی‌ها و کتاب‌های درسی داوری‌شده خلاصه شده است. ارتباطات بیماری به عنوان یافته‌های آماری گزارش می‌شوند؛ این مدخل به منزله راهنمایی بالینی نیست.

History

MHC ابتدا از طریق ژنتیک پیوند تعریف شد، سپس به عنوان یک منطقه متراکم ژنی، بسیار پلی‌مورفیک شناخته شد. با پیشرفت توالی‌یابی، کاتالوگ آلل‌های HLA به هزاران مورد رسید، و مطالعات ارتباط سراسر ژنوم به طور مکرر MHC را به عنوان یک جایگاه اصلی برای بیماری‌های با واسطه ایمنی شناسایی کردند. تفسیر از فهرست‌بندی ارتباطات به سمت درک چگونگی ایجاد آن‌ها توسط ارائه پپتید خاص آلل و عدم تعادل پیوستگی منطقه‌ای تغییر کرده است.

Debates

چه چیزی پلی‌مورفیسم شدید MHC را حفظ می‌کند؟

مزیت هتروزیگوت، انتخاب وابسته به فراوانی (ناشی از پاتوژن) و اثرات انتخاب جفت همگی پیشنهاد شده‌اند؛ سهم نسبی آن‌ها همچنان مورد بحث است و تفکیک آن‌ها به دلیل عدم تعادل پیوستگی قوی منطقه پیچیده است.

Key figures

• Jan Klein
• John Trowsdale
• Julian Knight

Seminal works

• trowsdale-2013
• klein-2000

Frequently asked questions

چرا MHC اینقدر پلی‌مورفیک است؟

بیشتر تنوع آن در باقی‌مانده‌هایی قرار دارد که شیار اتصال پپتید را تشکیل می‌دهند، و تصور می‌شود انتخابی که ارائه طیف وسیعی از پپتیدهای پاتوژن را ترجیح می‌دهد، آلل‌های زیادی را در یک جمعیت حفظ می‌کند.

آیا حمل یک آلل HLA مرتبط با بیماری به این معنی است که فرد به آن بیماری مبتلا خواهد شد؟

خیر. ارتباطات HLA-بیماری، ارتباطات آماری هستند که در سراسر جمعیت‌ها اندازه‌گیری می‌شوند؛ بیشتر حاملان یک آلل خطر، به بیماری مرتبط مبتلا نمی‌شوند، و این مدخل مبنایی برای پیش‌بینی خطر فردی نیست.