نقص آنزیم و بیماری

نقص آنزیم و بیماری، حوزه‌ای از آنزیم‌شناسی است که به چگونگی ایجاد بیماری‌های انسانی توسط اختلالات در فعالیت آنزیم می‌پردازد. بیشتر این اختلالات، بیماری‌های ارثی تک‌ژنی هستند که در آن‌ها یک جهش، فعالیت یک آنزیم خاص را کاهش، از بین می‌برد یا تغییر می‌دهد و پیامدهای بعدی آن بر مسیر متابولیکی که آن آنزیم در آن نقش دارد، تأثیر می‌گذارد. مفهوم «خطاهای مادرزادی متابولیسم» که توسط آرچیبالد گارود در سال 1908 مطرح شد، با پیوند دادن بیماری‌های ارثی به مراحل آنزیمی مسدود شده، این حوزه را بنیان نهاد.

Definition

نقص آنزیم و بیماری به مطالعه حالات پاتولوژیکی اطلاق می‌شود که در اثر از دست دادن، کاهش یا تغییر غیرطبیعی فعالیت کاتالیزوری یک یا چند آنزیم، که اغلب نتیجه جهش‌های ارثی در ژن‌های مربوطه است، ایجاد می‌شوند.

Scope

این حوزه، روش‌های اصلی ایجاد بیماری توسط آنزیم‌ها را بررسی می‌کند: کمبودهای آنزیمی ارثی، جهش‌های ژنتیکی که زمینه‌ساز اختلال عملکرد آنزیم هستند، تجمع سوبسترا و کمبود محصول که به دنبال یک مسیر مسدود شده رخ می‌دهد، وضعیت کمتر شایع که در آن یک جهش منجر به افزایش غیرطبیعی فعالیت آنزیم می‌شود، و راهبردهای درمانی (به‌ویژه جایگزینی آنزیم) که به این شرایط می‌پردازند. این مباحث را به عنوان موضوعات بیوشیمیایی و پزشکی مولکولی مطرح می‌کند، نه به عنوان یک راهنمای مدیریت بالینی.

Sub-topics

• کمبود آنزیم و تجمع سوبسترا
• افزایش عملکرد آنزیم
• آنزیم‌درمانی و جایگزینی آنزیم
• مبنای ژنتیکی اختلال عملکرد آنزیم
• کمبودهای آنزیمی ارثی

Core questions

• چگونه یک جهش به کاهش یا تغییر فعالیت آنزیم منجر می‌شود؟
• چه پیامدهای پایین‌دستی (تجمع سوبسترا، کمبود محصول، متابولیت‌های سمی) به دنبال یک مرحله آنزیمی مسدود شده رخ می‌دهد؟
• چرا ژنوتیپ و فنوتیپ بالینی در بسیاری از آنزیموپاتی‌ها فقط به طور ناقص با هم همبستگی دارند؟
• چه زمانی یک آنزیم با از دست دادن عملکرد در مقابل افزایش عملکرد باعث بیماری می‌شود؟
• چگونه می‌توان فعالیت آنزیمی ناکافی را به صورت درمانی بازیابی یا دور زد؟

Key concepts

• خطای مادرزادی متابولیسم
• جهش از دست دادن عملکرد در مقابل جهش افزایش عملکرد
• تجمع سوبسترا و کمبود محصول
• همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ
• فعالیت آنزیمی باقیمانده
• درمان جایگزینی آنزیم
• وراثت اتوزومی مغلوب

Mechanisms

یک جهش در ژنی که آنزیم را کد می‌کند، می‌تواند میزان آنزیم تولید شده را کاهش دهد، پروتئین را بی‌ثبات یا بدشکل کند، یا جایگاه کاتالیزوری آن را مختل سازد، به طوری که واکنشی که به طور معمول انجام می‌دهد، بسیار آهسته پیش می‌رود یا اصلاً انجام نمی‌شود. پیامد بیوشیمیایی به نقش آنزیم بستگی دارد: سوبسترا در بالادست بلوک تجمع می‌یابد، محصول در پایین‌دست دچار کمبود می‌شود، و مسیرهای جایگزین یا فرعی ممکن است متابولیت‌های سمی تولید کنند. در بیماری‌های ذخیره‌ای لیزوزومی، آنزیم‌های تجزیه‌کننده ناکافی منجر به تجمع پیشرونده ماکرومولکول‌های تجزیه‌نشده درون سلولی و آبشاری از اختلالات سلولی ثانویه می‌شوند. به ندرت، یک جهش باعث افزایش یا فعال‌سازی دائمی یک آنزیم می‌شود و از طریق فعالیت بیش از حد به جای کمبود، بیماری ایجاد می‌کند.

Clinical relevance

درک نقص‌های آنزیمی، اساس تشخیص بیوشیمیایی، غربالگری نوزادان و درمان منطقی خطاهای مادرزادی متابولیسم و اختلالات مرتبط را تشکیل می‌دهد. این حوزه اصول مکانیکی و تشخیصی را که بیوشیمی آنزیم را به بیماری مرتبط می‌کند، توصیف می‌کند؛ این یک منبع مرجع آموزشی است و نه منبعی برای دوزبندی یا راهنمایی درمانی فردی.

Epidemiology

اختلالات ناشی از کمبود آنزیم به صورت جداگانه نادر هستند، اما در مجموع، خطاهای مادرزادی متابولیسم و سایر آنزیموپاتی‌های تک‌ژنی تعداد قابل توجهی از افراد را تحت تأثیر قرار می‌دهند؛ بسیاری از آن‌ها به صورت صفات مغلوب اتوزومی به ارث می‌رسند. بار کلی و منطق مطالعه این شرایط با وجود نادر بودن هر یک از آن‌ها، در بررسی‌های بیماری‌های مندلی مورد بحث قرار گرفته است.

History

این حوزه به سخنرانی‌های کرونیان آرچیبالد گارود در سال 1908 بازمی‌گردد، که پیشنهاد کرد اختلالاتی مانند آلکاپتونوریا و آلبینیسم ناشی از مراحل آنزیمی مسدود شده‌ای هستند که به صورت صفات مغلوب به ارث می‌رسند و اصطلاح «خطاهای مادرزادی متابولیسم» را ابداع کرد. در طول قرن بیستم، شناسایی بیوشیمیایی کمبودهای آنزیمی خاص، تشخیص بیماری‌های ذخیره‌ای لیزوزومی، و روشن شدن مکانیسم‌های جهش، درک مکانیکی را ایجاد کرد که با توسعه جایگزینی آنزیم و درمان‌های مرتبط به اوج خود رسید.

Key figures

• Archibald Garrod
• Roscoe Brady
• Elizabeth Neufeld
• Robert Desnick
• Charles Scriver

Seminal works

• garrod-1908
• antonarakis-2006
• platt-2018

Frequently asked questions

خطای مادرزادی متابولیسم چیست؟

این یک اختلال ارثی است که در آن یک جهش، یک آنزیم خاص را مختل کرده و یک مرحله متابولیکی را مسدود می‌کند؛ این اصطلاح توسط آرچیبالد گارود در سال 1908 معرفی شد.

آیا نقص آنزیم همیشه با از دست دادن فعالیت باعث بیماری می‌شود؟

بیشتر آن‌ها از طریق کاهش یا عدم عملکرد آنزیم این کار را می‌کنند، اما اقلیتی از آن‌ها با افزایش عملکرد که در آن آنزیم به طور غیرطبیعی یا دائمی فعال می‌شود، باعث بیماری می‌شوند.