آنزیمدرمانی و جایگزینی آنزیم
آنزیمدرمانی و جایگزینی آنزیم شامل راهبردهایی است که اختلالات ناشی از کمبود آنزیم را با بازگرداندن یا جبران فعالیت کاتالیزوری از دست رفته، مورد توجه قرار میدهد. شناختهشدهترین روش، آنزیمدرمانی جایگزین است که در آن شکل نوترکیب آنزیم ناقص برای انجام نقش بیوشیمیایی خود تجویز میشود؛ این روش برای اولین بار در بیماری گوشه (Gaucher disease) به کار گرفته شد.
Definition
آنزیمدرمانی جایگزین عبارت است از تجویز یک آنزیم اگزوژن، معمولاً نوترکیب، برای تأمین فعالیت کاتالیزوری که به دلیل نقص ارثی آنزیم کمبود دارد؛ موضوع گستردهتر آنزیمدرمانی همچنین شامل راهبردهایی است که فعالیت باقیمانده را افزایش میدهند یا سوبسترایی را که آنزیم به طور معمول پردازش میکند، کاهش میدهند.
Scope
این موضوع به بررسی منطق و رویکردهای اصلی آنزیمدرمانی برای کمبودهای مادرزادی آنزیم میپردازد: آنزیمدرمانی جایگزین، راهبردهای تقویت آنزیم و کاهش سوبسترا، و محدودیتهای شناختهشده آنها مانند رساندن به سیستم عصبی مرکزی. این مطلب به عنوان یک مرور کلی بیوشیمیایی و ترجمهای تنظیم شده و شامل هیچ گونه راهنمایی دوزاژ یا درمان فردی نیست.
Core questions
- چگونه میتوان یک آنزیم تجویز شده را به سلولها و بخشهایی که به آن نیاز دارند، رساند؟
- چرا جایگزینی آنزیم برای بیماریهای ذخیرهای لیزوزومی موفقترین بوده است؟
- چه چیزی این رویکرد را محدود میکند، به ویژه برای بیماریهایی که سیستم عصبی مرکزی را تحت تأثیر قرار میدهند؟
- آنزیمدرمانی جایگزین، تقویت آنزیم و کاهش سوبسترا از نظر مکانیسم چه تفاوتی دارند؟
Key concepts
- آنزیمدرمانی جایگزین
- آنزیم نوترکیب
- هدفگذاری گیرنده سطح سلول
- جذب مانوز و مانوز-۶-فسفات
- درمان کاهش سوبسترا
- چپرونهای دارویی (تقویت آنزیم)
- سد خونی-مغزی به عنوان مانع رساندن
Mechanisms
در آنزیمدرمانی جایگزین، یک آنزیم نوترکیب تزریق شده و توسط سلولها از طریق گیرندههای سطحی، اغلب گیرندههای شناسایی کربوهیدرات که آنزیم را به لیزوزوم هدایت میکنند و در آنجا فعالیت ناقص مورد نیاز است، جذب میشود؛ گلوکوسربروزیداز هدفگذاری شده ماکروفاژ که در بیماری گوشه استفاده میشود، نمونهای کهنالگو است. راهبردهای مکمل به طور متفاوتی عمل میکنند: درمان کاهش سوبسترا، تولید سوبسترا را کاهش میدهد تا آنزیم باقیمانده بتواند آن را مدیریت کند، و رویکردهای تقویت آنزیم (چپرون) یک آنزیم بدتاخورده اما تا حدی عملکردی را تثبیت میکنند تا فعالیت آن را افزایش دهند. یک محدودیت اصلی، رساندن آنزیم است، به ویژه از طریق سد خونی-مغزی، که اثربخشی را در اختلالات با درگیری برجسته سیستم عصبی مرکزی محدود میکند.
Clinical relevance
این رویکردها چشمانداز چندین اختلال کمبود آنزیم که قبلاً غیرقابل درمان بودند را متحول کرده و نشان میدهند که چگونه درک نقص آنزیم منجر به درمان منطقی میشود. این مدخل اصول و تاریخچه آنزیمدرمانی را برای مرجع و آموزش توصیف میکند؛ هیچ گونه دوزاژ، واجد شرایط بودن یا مشاوره درمانی فردی ارائه نمیدهد.
History
این حوزه با اثبات این موضوع که گلوکوسربروزیداز هدفگذاری شده ماکروفاژ تزریق شده میتواند بیماری گوشه را درمان کند، در سال ۱۹۹۱ پس از سالها کار بر روی هدفگذاری آنزیم، گشوده شد. سپس بررسیها، درسهای حاصل از اختلالات لیزوزومی، از جمله اهمیت جذب با واسطه گیرنده و دشواری مداوم درمان بیماری سیستم عصبی مرکزی را ترکیب کردند، و این رویکرد به سایر شرایط کمبود آنزیم گسترش یافت.
Debates
- چگونه آنزیمدرمانی میتواند به سیستم عصبی مرکزی برسد؟
- آنزیمهای تزریق شده عمدتاً توسط سد خونی-مغزی از مغز خارج میشوند، بنابراین اختلالات با درگیری عصبی برجسته به آنزیمدرمانی جایگزین معمولی پاسخ ضعیفی میدهند؛ رویکردهای غلبه بر این مشکل همچنان یک حوزه فعال تحقیقاتی است.
Key figures
- Roscoe Brady
- Norman Barton
- Robert Desnick
- Elizabeth Neufeld
Related topics
Seminal works
- barton-1991
- desnick-2002
- brady-2006
Frequently asked questions
- اولین بیماری که با آنزیمدرمانی جایگزین درمان شد چه بود؟
- بیماری گوشه؛ اثبات در سال ۱۹۹۱ که گلوکوسربروزیداز هدفگذاری شده ماکروفاژ میتواند آنزیم از دست رفته را جایگزین کند، این رویکرد را تثبیت کرد.
- چرا جایگزینی آنزیم برای درگیری مغزی کمتر مؤثر است؟
- آنزیمهای تزریق شده عمدتاً توسط سد خونی-مغزی از سیستم عصبی مرکزی دور نگه داشته میشوند، بنابراین اختلالات با ویژگیهای عصبی عمده به آنزیمدرمانی جایگزین وریدی استاندارد پاسخ ضعیفی میدهند.