چشمانداز اپیژنتیک و توپولوژی وادینگتون
چشمانداز اپیژنتیک استعارهای ماندگار از کنراد وادینگتون برای توصیف تکوین است: سلول به تیلهای تشبیه میشود که در سطحی شیاردار با درههای منشعب به پایین میغلتد، که هر دره نشاندهنده یک مسیر تکوینی ممکن است و عمیقتر شدن شیارها نشاندهنده تعهد تدریجی به یک سرنوشت است. شکل این چشمانداز — توپولوژی آن — توسط شبکه زیربنایی ژنها و وضعیتهای کروماتین تعیین میشود، و مسیر تیله نشان میدهد که چگونه سلولها هویتها را انتخاب و تثبیت میکنند.
Definition
چشمانداز اپیژنتیک یک استعاره توپولوژیک است که در آن تکوین به عنوان حرکت در سطحی از درهها و برآمدگیها نشان داده میشود؛ درهها با سرنوشتهای پایدار سلولی (جاذبها) مطابقت دارند، برآمدگیها با موانع بین سرنوشتها مطابقت دارند، و شکل سطح توسط وضعیتهای تنظیمکننده ژن و کروماتین که مسیر یک سلول را محدود میکنند، تعیین میشود.
Scope
این موضوع استعاره چشمانداز و تفسیر مدرن آن را پوشش میدهد: کانالیزاسیون و استحکام تکوینی، ایده حالتهای جاذب برای انواع سلولهای تمایزیافته، موانع انرژیزا (تپهها) بین سرنوشتها، و اینکه چگونه بازبرنامهریزی تجربی با هل دادن سلول به سمت بالا یا عبور از یک برآمدگی مطابقت دارد. این موضوع چشمانداز را به عنوان یک چارچوب مفهومی که شبکههای تنظیمکننده ژن را به تصمیمات سرنوشت سلولی مرتبط میکند، به عنوان یک ماده مرجع و نه راهنمای بالینی، مورد بررسی قرار میدهد.
Core questions
- چه چیزی درهها و برآمدگیهای چشمانداز تکوینی را شکل میدهد؟
- چگونه کانالیزاسیون نتایج تکوینی را در برابر اختلال مقاوم میکند؟
- در اصطلاحات چشمانداز، بازبرنامهریزی یک سلول تمایزیافته به چه معناست؟
- آیا سرنوشتهای تمایزیافته بهتر است به عنوان جاذبهای پایدار در نظر گرفته شوند؟
Key concepts
- استعاره چشمانداز اپیژنتیک
- کانالیزاسیون و استحکام تکوینی
- درهها به عنوان حالتهای جاذب
- برآمدگیها به عنوان موانع سرنوشت
- بازبرنامهریزی به عنوان حرکت به سمت بالا
- ترانستمایز در عرض درهها
Key theories
- کانالیزاسیون
- وادینگتون پیشنهاد کرد که تکوین به گونهای بافر میشود که با وجود تنوع ژنتیکی و محیطی، سلولها به طور قابل اعتمادی به همان حالتهای نهایی میرسند؛ عمیقتر شدن درههای چشمانداز نشاندهنده این استحکام کانالیزه شده نتایج تکوینی است.
- حالتهای جاذب هویت سلولی
- انواع سلولهای تمایزیافته را میتوان به عنوان جاذبهای یک شبکه تنظیمکننده ژن زیربنایی مدلسازی کرد که با کف درههای چشمانداز مطابقت دارند؛ انتقال بین جاذبها مستلزم عبور از موانع است که آزمایشهای بازبرنامهریزی و ترانستمایز با زور آن را انجام میدهند.
Mechanisms
در تصویر چشمانداز، سطح توسط گرانش ثابت نمیشود، بلکه توسط شبکه تنظیمکننده ژن و وضعیت کروماتین سلول شکل میگیرد: حلقههای بازخورد بین فاکتورهای رونویسی و نشانگرهای کروماتین خودتقویتکننده، حوضچههای پایدار (درهها) را که توسط موانع از هم جدا شدهاند، ایجاد میکنند. تکوین با فرود سلولها به درههای تدریجاً باریکتر و تعهد به سرنوشتها پیش میرود. بازبرنامهریزی با راندن سلول به بالای یک برآمدگی مطابقت دارد — برای مثال، بیان اجباری فاکتورهای تعریفشدهای که یک سلول تمایزیافته را به پرتوانی بازمیگرداند، که نشان میدهد موانع چشمانداز قابل غلبه هستند و نه مطلق. ترانستمایز (Transdifferentiation) نشاندهنده یک حرکت جانبی از یک دره به دره مجاور بدون بازگشت به بالا است.
Clinical relevance
چارچوب چشمانداز، مبنای مفهومی برای استراتژیهای سلولهای بنیادی و پزشکی بازساختی را فراهم میکند که هدفشان تغییر مسیر سرنوشت سلولی است، و راهی برای استدلال در مورد چگونگی کسب و از دست دادن هویت توسط سلولها ارائه میدهد. این یک مدل توضیحی برای رفتار سرنوشت سلولی است و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
History
کنراد وادینگتون چشمانداز اپیژنتیک و مفهوم کانالیزاسیون را در اواسط قرن بیستم در زیستشناسی نظری معرفی کرد، بسیار قبل از اینکه بستر مولکولی آن شناخته شود. این استعاره با آشکار شدن چگونگی تثبیت سرنوشت سلولی توسط شبکههای تنظیمکننده ژن و وضعیتهای کروماتین توسط زیستشناسی مولکولی احیا شد، با بررسیهایی از بازبرنامهریزی در تکوین (Reik et al., 2001) و تغییر اجباری دودمان (Graf & Enver, 2009) که درهها و برآمدگیها را با اصطلاحات مکانیکی بازتعریف کردند. نمایش پرتوانی القایی توسط تاکاهاشی و یاماناکا در سال 2006، برجستهترین تصویر تجربی از حرکت یک سلول به بالای چشمانداز را ارائه داد.
Debates
- آیا استعاره چشمانداز یک مدل واقعی است یا یک اکتشافی؟
- برخی چشمانداز را به عنوان یک مدل شبهکمی قابل استخراج از دینامیک شبکه تنظیمکننده ژن با جاذبها و موانع قابل تعریف در نظر میگیرند، در حالی که برخی دیگر آن را یک اکتشافی مفید میدانند که درهها و برآمدگیهای آن نباید بیش از حد تفسیر شوند؛ وضعیت این استعاره همچنان یک نقطه بحث است.
Key figures
- Conrad Waddington
- Shinya Yamanaka
- Thomas Graf
- Tariq Enver
- Wolf Reik
Related topics
Seminal works
- waddington-1957
- takahashi-yamanaka-2006
- graf-enver-2009
Frequently asked questions
- چشمانداز اپیژنتیک وادینگتون چیست؟
- این یک استعاره است که تکوین را به عنوان یک تیله که در یک سطح منشعب از درهها به پایین میغلتد، به تصویر میکشد؛ هر دره یک سرنوشت سلولی ممکن است و عمیقتر شدن شیارها نشاندهنده تعهد تدریجی است، با سطحی که توسط وضعیتهای تنظیمکننده ژن و کروماتین سلول شکل میگیرد.
- بازبرنامهریزی چگونه با تصویر چشمانداز مطابقت دارد؟
- بازبرنامهریزی با هل دادن یک سلول به بالای چشمانداز — از روی برآمدگیهایی که معمولاً یک سرنوشت را پایدار نگه میدارند — مطابقت دارد، مانند زمانی که فاکتورهای تعریفشده یک سلول تمایزیافته را به حالت پرتوان در بالای سطح بازمیگردانند.