داروهای کاتکولآمینی
داروهای کاتکولآمینی عوامل مقلد سمپاتیک هستند که بر پایه ساختار کاتکول-آمین بنا شدهاند – از جمله انتقالدهندههای درونزاد نوراپینفرین، اپینفرین، و دوپامین، و آنالوگ سنتتیک دوبوتامین. آنها بر گیرندههای آدرنرژیک و دوپامینرژیک اثر میکنند تا انقباضپذیری و ضربان قلب را افزایش داده و تون عروقی را تعدیل کنند، و نمونههای اولیه اینوتروپهای مثبت هستند که برای حمایت حاد گردش خون استفاده میشوند.
Definition
کاتکولآمینها ترکیباتی هستند که حاوی هسته کاتکول (یک حلقه بنزن با دو گروه هیدروکسیل مجاور) و یک زنجیره جانبی آمین هستند؛ به عنوان دارو، آنها به عنوان آگونیست در گیرندههای آدرنرژیک و/یا دوپامینرژیک عمل میکنند و اثرات وابسته به دوز و زیرگروه بر قلب و عروق خونی تولید میکنند.
Scope
این موضوع به فارماکولوژی دسته کاتکولآمینها میپردازد: ساختار شیمیایی مشترک آنها، گیرندههای آدرنرژیک و دوپامینرژیکی که از طریق آنها عمل میکنند، و اینکه چگونه گزینشپذیری گیرنده به اثرات قلبی و عروقی منجر میشود. این موضوع دسته را به عنوان یک مبحث فارماکولوژی مرجع در نظر میگیرد و هیچ دستورالعمل دوز یا درمان فردی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه ساختار کاتکول اتصال گیرنده و متابولیسم توسط کاتکول-O-متیلترانسفراز و مونوآمین اکسیداز را تعیین میکند؟
- چگونه تمایلهای نسبی هر کاتکولآمین برای گیرندههای آلفا، بتا-۱، بتا-۲ و دوپامینرژیک، پروفایلهای قلبی عروقی متفاوت آنها را توضیح میدهد؟
- چرا تحریک آدرنرژیک پایدار منجر به کاهش حساسیت و تنظیم پایین گیرنده در قلب نارس میشود؟
Key concepts
- هسته کاتکول و زنجیره جانبی آمین
- تحریک گیرنده بتا-۱ و اینوتروپی/کرونوتروپی مثبت
- انقباض عروق با واسطه آلفا-۱ و گشاد شدن عروق با واسطه بتا-۲
- اثرات گیرنده دوپامینرژیک
- کاهش حساسیت و تنظیم پایین گیرنده
- نیمه عمر کوتاه و متابولیسم توسط COMT و MAO
Mechanisms
کاتکولآمینها به گیرندههای آدرنرژیک و دوپامینرژیک جفتشده با پروتئین G متصل میشوند. تحریک بتا-۱، Gs را فعال میکند، که cAMP و فعالیت پروتئین کیناز A را افزایش میدهد، و این امر ورود کلسیم از طریق کانالهای نوع L را افزایش داده و چرخه کلسیم را تسریع میکند، که منجر به نیروی انقباضی بیشتر و ضربان قلب سریعتر میشود. تحریک آلفا-۱ از طریق Gq و فسفولیپاز C باعث انقباض عروق میشود، در حالی که تحریک بتا-۲ باعث گشاد شدن عروق میشود. تعادل این تمایلها بین عوامل متفاوت است – اپینفرین گیرندههای آلفا و بتا را درگیر میکند، نوراپینفرین عمدتاً آلفا و بتا-۱ با بتا-۲ کم است، دوپامین اثرات دوپامینرژیک را اضافه میکند، و دوبوتامین یک آگونیست نسبتاً انتخابی بتا-۱ است. ساختار کاتکول این عوامل را به سوبستراهایی برای کاتکول-O-متیلترانسفراز و مونوآمین اکسیداز تبدیل میکند، که به آنها مدت اثر کوتاهی میدهد. تحریک مزمن آدرنرژیک، مانند نارسایی قلبی، منجر به کاهش حساسیت و تنظیم پایین (down-regulation) گیرنده بتا میشود، که مزایای پایدار را محدود میکند.
Clinical relevance
کاتکولآمینها عوامل مرجع برای درک فارماکولوژی آدرنرژیک و حمایت حاد همودینامیک هستند، و کارآزماییهایی که آنها را مقایسه میکنند، نحوه تفسیر شواهد را شکل میدهند. به عنوان مثال، کارآزمایی SOAP II، دوپامین و نوراپینفرین را به عنوان وازوپرسورهای خط اول در شوک مقایسه کرد و به طور گسترده در ارزیابی این عوامل مورد استناد قرار میگیرد. این مدخل مکانیسمها و شواهد را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای درمانی فردی نیست؛ حاوی هیچ اطلاعات دوز نیست.
Evidence & guidelines
کارآزمایی تصادفی شده SOAP II (De Backer و همکاران، ۲۰۱۰) یک مطالعه مقایسهای کلیدی دوپامین در مقابل نوراپینفرین در شوک است و اغلب هنگام بحث در مورد این عوامل به آن ارجاع داده میشود. بررسیهای سیستم آدرنرژیک در نارسایی قلبی، کاتکولآمینها را در پاتوفیزیولوژی گستردهتر فعالسازی سمپاتیک قرار میدهند. این منابع برای جهتگیری ذکر شدهاند و به عنوان توصیهها بازتولید نمیشوند.
History
فعالیتهای فیزیولوژیکی عصارههای آدرنال در حدود اوایل قرن بیستم توصیف شد، و اپینفرین از اولین هورمونهایی بود که جداسازی و سنتز شد. پیشنهاد ریموند آلکویست در سال ۱۹۴۸ مبنی بر وجود گیرندههای آدرنرژیک آلفا و بتای متمایز، چارچوبی برای درک اینکه چرا کاتکولآمینهای مختلف اثرات متفاوتی تولید میکنند، ارائه داد، و کلونینگ مولکولی و شناسایی بعدی گیرندههای آدرنرژیک، آن تصویر را اصلاح کرد و عملکرد دارویی انتخابی زیرگروه را توضیح داد.
Debates
- کدام کاتکولآمین به عنوان وازوپرسور خط اول در شوک ارجح است؟
- شواهد کارآزماییهای مقایسهای نگرانیهایی را در مورد آریتمی با دوپامین نسبت به نوراپینفرین ایجاد کرد و بحث را در بسیاری از موارد به سمت نوراپینفرین سوق داد، اگرچه این سوال همچنان وابسته به زمینه است و در اینجا فقط به عنوان یک موضوع ارزیابی شواهد مورد بررسی قرار میگیرد.
Key figures
- Raymond Ahlquist
- Robert Lefkowitz
Related topics
Seminal works
- de-backer-2010
- lymperopoulos-2013
Frequently asked questions
- چه چیزی یک دارو را کاتکولآمین میسازد؟
- از نظر شیمیایی، یک کاتکولآمین دارای یک حلقه کاتکول (یک حلقه بنزن با دو گروه هیدروکسیل مجاور) به علاوه یک زنجیره جانبی آمین است. نوراپینفرین، اپینفرین، دوپامین، و دوبوتامین سنتتیک این ساختار را به اشتراک میگذارند و بر گیرندههای آدرنرژیک و دوپامینرژیک عمل میکنند.
- چرا کاتکولآمینها مدت اثر کوتاهی دارند؟
- ساختار کاتکول آنها باعث میشود که به سرعت سوبسترای آنزیمهای کاتکول-O-متیلترانسفراز و مونوآمین اکسیداز شوند، که آنها را به سرعت تجزیه میکنند، بنابراین اثرات آنها کوتاه است و معمولاً در مراقبتهای حاد به صورت انفوزیون مداوم تجویز میشوند.