بیوداروها و پروتئین‌های نوترکیب

بیوداروها و پروتئین‌های نوترکیب مولکول‌های درمانی بزرگی هستند – شامل هورمون‌ها، آنزیم‌ها، فاکتورهای انعقادی و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال – که در سلول‌های زنده تولید می‌شوند و نه از طریق سنتز شیمیایی. اندازه و ساختار سه‌بعدی تاخورده آن‌ها، آن‌ها را از داروهای مولکول کوچک متمایز می‌کند: آن‌ها معمولاً از طریق تزریق تجویز می‌شوند، به فرآیند تولید خود حساس هستند و عمدتاً بر اهداف خارج سلولی و سطح سلولی عمل می‌کنند.

Definition

یک داروی بیودارو (پروتئین نوترکیب) یک عامل درمانی است که از یک پروتئین یا پپتید با وزن مولکولی بالا تشکیل شده است که در سیستم‌های بیولوژیکی زنده با فناوری DNA نوترکیب تولید می‌شود و فعالیت آن به ساختار سه‌بعدی تاخورده و اصلاحات پس از ترجمه آن بستگی دارد.

Scope

این موضوع به کلاس ساختاری بیوداروهای پروتئینی می‌پردازد: چه چیزی آن‌ها را از نظر شیمیایی و فیزیکی از مولکول‌های کوچک متمایز می‌کند، چگونه تولید نوترکیب و اصلاحات پس از ترجمه آن‌ها را شکل می‌دهد، و دسته‌بندی‌های فارماکولوژیکی که پروتئین‌های درمانی در آن‌ها قرار می‌گیرند. این یک مرور کلی مرجع و آموزشی از یک کلاس ساختاری است و هیچ راهنمایی در مورد انتخاب بالینی یا تجویز هیچ بیولوژیکی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• بیوداروهای پروتئینی از نظر ساختاری چه تفاوتی با داروهای مولکول کوچک دارند؟
• چرا فرآیند تولید تا این حد بر خواص یک پروتئین نوترکیب تأثیر می‌گذارد؟
• چه دسته‌بندی‌های فارماکولوژیکی پروتئین‌های درمانی را سازماندهی می‌کنند؟
• تاخوردگی و اصلاحات پس از ترجمه چگونه بر عملکرد یک داروی پروتئینی تأثیر می‌گذارند؟

Key concepts

• ماکرومولکول‌های با وزن مولکولی بالا
• بیان DNA نوترکیب
• تاخوردگی پروتئین و ساختار مرتبه بالاتر
• اصلاحات پس از ترجمه (مانند گلیکوزیلاسیون)
• آنتی‌بادی‌های مونوکلونال
• تجویز تزریقی
• ایمونوژنیسیته
• بایوسیمیلارها

Mechanisms

بیوداروهای پروتئینی در سلول‌های مهندسی‌شده بیان می‌شوند، سپس تا می‌خورند، اصلاح می‌شوند و خالص‌سازی می‌شوند؛ فعالیت درمانی آن‌ها به یک ساختار سه‌بعدی دقیق بستگی دارد تا به یک فرمول شیمیایی ساده. لیدر و همکاران پروتئین‌های درمانی را بر اساس عملکرد فارماکولوژیکی دسته‌بندی می‌کنند – جایگزینی یک پروتئین ناقص یا غیرطبیعی، تقویت یک مسیر، ارائه یک عملکرد جدید، یا تحویل یا هدف‌گیری یک عامل دیگر – طرحی که این کلاس را سازماندهی می‌کند. از آنجا که فعالیت به تاخوردگی و اصلاحات پس از ترجمه مانند گلیکوزیلاسیون، که والش و جفریس توصیف می‌کنند، گره خورده است، شرایط تولید می‌تواند رفتار یک محصول را تغییر دهد و فرآیند را جزء جدایی‌ناپذیر مولکول کند. دشواری اساسی پیش‌بینی ساختار از توالی، که توسط دیل و مک‌کالوم به عنوان مشکل تاخوردگی پروتئین بررسی شده است، دلیل این است که چرا این داروها به صورت تجربی مشخص می‌شوند و چرا ساختار مرتبه بالاتر با دقت زیادی کنترل می‌شود.

Clinical relevance

بیولوژیک‌ها در زمینه‌هایی مانند ایمونولوژی، انکولوژی و بیماری‌های متابولیک به محور اصلی درمان تبدیل شده‌اند و کلاس ساختاری آن‌ها ویژگی‌های عملی مانند تجویز تزریقی و ارتباط ایمونوژنیسیته و بایوسیمیلارها را توضیح می‌دهد. این مدخل ماهیت شیمیایی و ساختاری داروهای پروتئینی را به عنوان یک دسته توصیف می‌کند و مبنایی برای انتخاب، دوزبندی یا تجویز هیچ بیولوژیکی نیست.

Evidence & guidelines

طبقه‌بندی پروتئین‌های درمانی بر اساس بررسی‌های تأثیرگذار فارماکولوژی پروتئین-درمانی و ادبیات بیوتکنولوژی که تولید نوترکیب و اصلاحات پس از ترجمه را توصیف می‌کند، انجام می‌شود. چارچوب‌های نظارتی برای بیولوژیک‌ها و بایوسیمیلارها استانداردهای عملی برای مشخصه‌یابی آن‌ها را فراهم می‌کنند، اگرچه این استانداردها فراتر از دامنه توصیفی این مدخل هستند.

History

دوران بیوداروها با انسولین انسانی نوترکیب در اوایل دهه ۱۹۸۰ آغاز شد، اولین پروتئین درمانی تولید شده با فناوری DNA نوترکیب، و پس از آن هورمون‌های نوترکیب، فاکتورهای رشد و فاکتورهای انعقادی. ظهور مهندسی آنتی‌بادی مونوکلونال این کلاس را به طور چشمگیری گسترش داد، و پروتئین‌ها اکنون سهم عمده و رو به رشدی از درمان‌های جدید را تشکیل می‌دهند، با ظهور بایوسیمیلارها پس از انقضای پتنت‌های بیولوژیک‌های اولیه.

Debates

چگونه می‌توان یک بیولوژیک پیچیده را 'بسیار مشابه' با یک محصول مرجع نشان داد؟

از آنجا که هویت یک داروی پروتئینی از فرآیند تولید و ساختار مرتبه بالاتر آن جدایی‌ناپذیر است، تعریف و اثبات بایوسیمیلاریتی – شباهت ساختاری و عملکردی کافی بدون سنتز یکسان – همچنان یک چالش علمی و نظارتی باقی مانده است.

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

بیودارو یا داروی پروتئین نوترکیب چیست؟

این یک داروی پروتئینی بزرگ است – مانند هورمون، آنزیم، فاکتور انعقادی یا آنتی‌بادی مونوکلونال – که در سلول‌های زنده با فناوری DNA نوترکیب تولید می‌شود و فعالیت آن به ساختار سه‌بعدی تاخورده آن بستگی دارد.

چرا داروهای پروتئینی معمولاً به جای مصرف خوراکی، تزریق می‌شوند؟

اندازه بزرگ و ماهیت پروتئینی آن‌ها به این معنی است که جذب ضعیفی دارند و در دستگاه گوارش تجزیه می‌شوند، بنابراین معمولاً به صورت تزریقی تجویز می‌شوند، برخلاف اکثر داروهای مولکول کوچک.