سنتز اسیدهای صفراوی و گردش روده‌ای-کبدی

اسیدهای صفراوی مولکول‌های آمفی‌پاتیک هستند که از کلسترول در کبد سنتز می‌شوند و چربی‌های رژیم غذایی را امولسیون می‌کنند و به عنوان مولکول‌های سیگنال‌دهنده عمل می‌کنند. پس از ترشح آنها به صفرا و آزاد شدن در روده، بیشتر آنها بازجذب شده و به کبد بازگردانده می‌شوند — گردش روده‌ای-کبدی — به طوری که یک مجموعه نسبتاً کوچک چندین بار در روز با حداقل اتلاف خالص به گردش در می‌آید.

Definition

سنتز اسیدهای صفراوی عبارت است از تبدیل کبدی کلسترول به اسیدهای صفراوی از طریق مسیرهای آنزیمی، و گردش روده‌ای-کبدی حلقه بازیافتی است که طی آن اسیدهای صفراوی ترشح شده از روده کوچک انتهایی بازجذب شده و برای استفاده مجدد به کبد بازگردانده می‌شوند.

Scope

این موضوع شامل تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی اولیه، کونژوگاسیون و ترشح، تغییرات روده‌ای به اسیدهای صفراوی ثانویه، بازجذب ایلئال و کبدی، و تنظیم بازخوردی است که مجموعه اسیدهای صفراوی را پایدار نگه می‌دارد. این مبحث فیزیولوژی اسیدهای صفراوی را به عنوان یک پایه علمی اساسی برای بیماری‌های صفراوی بررسی می‌کند، نه به عنوان مدیریت بالینی.

Core questions

• چگونه کلسترول به اسیدهای صفراوی اولیه تبدیل می‌شود و چه آنزیم‌هایی سرعت این فرآیند را کنترل می‌کنند؟
• اسیدهای صفراوی چگونه کونژوگه، ترشح و توسط باکتری‌های روده به اسیدهای صفراوی ثانویه تغییر می‌یابند؟
• اسیدهای صفراوی چگونه بازجذب شده و به کبد بازگردانده می‌شوند، و اندازه مجموعه آنها چگونه تنظیم می‌شود؟
• بازخورد از طریق گیرنده‌های هسته‌ای چگونه سنتز اسید صفراوی را در تعادل نگه می‌دارد؟

Key concepts

• مسیرهای سنتز کلاسیک (خنثی) و جایگزین (اسیدی)
• کلسترول ۷-آلفا-هیدروکسیلاز (CYP7A1) به عنوان آنزیم محدودکننده سرعت
• اسیدهای صفراوی اولیه در مقابل ثانویه
• کونژوگاسیون با گلیسین و تورین
• ناقل اسید صفراوی وابسته به سدیم آپیکال ایلئوم (ASBT)
• گیرنده فارنسوئید X (FXR) و بازخورد FGF19
• مجموعه اسید صفراوی و فرکانس بازیافت

Mechanisms

در مسیر کلاسیک، کلسترول ۷-آلفا-هیدروکسیلاز (CYP7A1) مرحله محدودکننده سرعت تبدیل کلسترول به اسیدهای صفراوی اولیه کولیک و شنودئوکسی‌کولیک اسید را آغاز می‌کند؛ یک مسیر جایگزین (اسیدی) نیز در این فرآیند نقش دارد. اسیدهای صفراوی با گلیسین یا تورین کونژوگه شده، از طریق غشای کانالیکولی به صفرا ترشح می‌شوند و به روده می‌رسند، جایی که باکتری‌ها آنها را دکونژوگه و دهیدروکسیله می‌کنند تا اسیدهای صفراوی ثانویه مانند دئوکسی‌کولیک و لیتوکولیک اسید را تولید کنند. ناقل اسید صفراوی وابسته به سدیم آپیکال در ایلئوم انتهایی بیشتر مجموعه را بازپس می‌گیرد، که از طریق خون ورید باب به کبد بازمی‌گردد. اسیدهای صفراوی به عنوان لیگاند برای گیرنده هسته‌ای FXR عمل می‌کنند، که — همراه با سیگنال‌دهی FGF19 روده‌ای — CYP7A1 را سرکوب می‌کند و بنابراین با بازخورد، سنتز بیشتر را محدود کرده و مجموعه‌ای پایدار را حفظ می‌کند که چندین بار در هر وعده غذایی بازیافت می‌شود.

Clinical relevance

فیزیولوژی اسیدهای صفراوی زیربنای سندرم‌های کلستاتیک، اسهال ناشی از اسید صفراوی پس از بیماری یا برداشتن ایلئوم، و تشکیل سنگ کیسه صفرا است، و هدف درمان‌های مبتنی بر اسید صفراوی و درمان‌های هدفمند FXR است. این مدخل زیست‌شناسی طبیعی را که این شرایط را مختل می‌کند، توضیح می‌دهد؛ این یک منبع مرجع است و تشخیص یا درمان فردی را هدایت نمی‌کند.

History

ساختارهای اصلی اسیدهای صفراوی در اوایل قرن بیستم کشف شد، کاری که هاینریش ویلاند به خاطر آن مورد تقدیر قرار گرفت، و مفهوم گردش روده‌ای-کبدی با بازجذب کبدی اسیدهای صفراوی جذب شده از روده در اواسط قرن از طریق فیزیولوژی توسعه یافت. شناسایی بعدی CYP7A1 به عنوان آنزیم محدودکننده سرعت و FXR به عنوان گیرنده اسید صفراوی، این مسیر را به تنظیم بازخوردی آن مرتبط ساخت.

Seminal works

• russell-2003
• chiang-2009
• dawson-2009

Frequently asked questions

تفاوت بین اسیدهای صفراوی اولیه و ثانویه چیست؟

اسیدهای صفراوی اولیه (کولیک و شنودئوکسی‌کولیک اسید) مستقیماً از کلسترول در کبد سنتز می‌شوند، در حالی که اسیدهای صفراوی ثانویه (مانند دئوکسی‌کولیک و لیتوکولیک اسید) زمانی تولید می‌شوند که باکتری‌های روده اسیدهای اولیه را به صورت شیمیایی تغییر می‌دهند.

بدن چگونه از کاهش مجموعه اسید صفراوی جلوگیری می‌کند؟

حدود نود و پنج درصد از اسیدهای صفراوی ترشح شده در ایلئوم انتهایی بازجذب شده و از طریق گردش روده‌ای-کبدی به کبد بازگردانده می‌شوند، بنابراین کبد تنها نیاز دارد به اندازه‌ای سنتز کند که کسری کوچک از دست رفته در مدفوع را جایگزین کند.