آگونیست‌های بتا-آدرنرژیک

آگونیست‌های بتا-آدرنرژیک داروهایی هستند که گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک را فعال می‌کنند. این گیرنده‌ها از نوع Gs-coupled هستند که از طریق آن‌ها کاتکول‌آمین‌ها سطح cAMP را افزایش می‌دهند. اثرات آن‌ها به زیرگروه گیرنده بستگی دارد: فعال‌سازی بتا-۱ قلب را تحریک می‌کند، فعال‌سازی بتا-۲ باعث شل شدن عضلات صاف برونش و سایر عضلات صاف می‌شود، و فعال‌سازی بتا-۳ عمدتاً بر بافت‌های متابولیک و مثانه تأثیر می‌گذارد. آگونیست‌های بتا-۲ انتخابی زیرگروه، سنگ بنای فارماکولوژی انسداد راه‌های هوایی هستند.

Definition

آگونیست‌های بتا-آدرنرژیک داروهایی هستند که به گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک متصل شده و آن‌ها را فعال می‌کنند. این گیرنده‌ها به پروتئین Gs متصل شده و cAMP درون سلولی را افزایش می‌دهند که منجر به تحریک قلبی (بتا-۱)، شل شدن عضلات صاف از جمله برونکودیلاتاسیون (بتا-۲)، یا اثرات متابولیک و دترسور (بتا-۳) می‌شود.

Scope

این موضوع آگونیست‌های بتا را در زیرگروه‌های بتا-۱، بتا-۲ و بتا-۳، مکانیسم پیام‌رسان ثانویه آن‌ها و نقش‌های فارماکولوژیک آن‌ها پوشش می‌دهد. این یک مرجع و آموزش در مورد یک دسته دارویی است و هیچ راهنمایی در مورد دوز یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد.

Key concepts

• زیرگروه‌های گیرنده بتا-۱، بتا-۲ و بتا-۳
• اتصال Gs و افزایش cAMP
• برونکودیلاتاسیون با واسطه بتا-۲
• آگونیست‌های بتا-۲ کوتاه‌اثر در مقابل طولانی‌اثر
• حساسیت‌زدایی و تحمل گیرنده
• تحریک قلبی بتا-۱

Mechanisms

همه گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک به پروتئین G تحریک‌کننده Gs متصل می‌شوند و آدنیلیل سیکلاز را فعال کرده و cAMP را افزایش می‌دهند که پروتئین کیناز A را فعال می‌کند. در قلب، فعال‌سازی بتا-۱ سرعت و نیروی انقباض را افزایش می‌دهد؛ در عضلات صاف راه‌های هوایی و عروق، فعال‌سازی بتا-۲ حساسیت به کلسیم را کاهش داده و عضله را شل می‌کند و باعث برونکودیلاتاسیون می‌شود؛ گیرنده‌های بتا-۳ اثرات خود را در بافت چربی و عضله دترسور مثانه واسطه می‌کنند. مواجهه طولانی‌مدت با آگونیست می‌تواند گیرنده‌های بتا را از طریق فسفوریلاسیون و درونی‌سازی حساسیت‌زدایی کند، مکانیزمی که در تحمل با استفاده مداوم مرتبط است، همانطور که در بررسی‌های گیرنده‌های آدرنرژیک بحث شده است.

Clinical relevance

آگونیست‌های بتا-۲ به عنوان برونکودیلاتور در مدیریت آسم و بیماری مزمن انسدادی ریه نقش محوری دارند، در حالی که انتخاب‌پذیری بتا-۱ در مواردی که تحریک قلبی مورد نظر است یا باید از آن اجتناب شود، اهمیت پیدا می‌کند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ مانند کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی سالمترول (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) نحوه درک ایمنی آگونیست‌های بتا-۲ طولانی‌اثر را شکل دادند. این مدخل فارماکولوژی و شواهد کارآزمایی را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای تجویز یا تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Epidemiology

آگونیست‌های بتا-۲ از جمله پرمصرف‌ترین داروهای تنفسی در سراسر جهان هستند و استفاده گسترده از آن‌ها داده‌های گسترده‌ای از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده و ایمنی را تولید کرده است، از جمله سیگنال‌هایی در مورد مونوتراپی آگونیست بتا-۲ طولانی‌اثر در آسم که در کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی سالمترول بررسی شد.

History

تمایز بین گیرنده‌های بتا قلبی (بتا-۱) و عضلات صاف (بتا-۲) پس از طبقه‌بندی فرعی لندز و همکارانش در دهه ۱۹۶۰، بر اساس طرح اصلی آلفا/بتا آهلکویست، صورت گرفت. توسعه آگونیست‌های انتخابی بتا-۲ امکان برونکودیلاتاسیون با تحریک قلبی کمتر را فراهم کرد و جداسازی بعدی عوامل کوتاه‌اثر از طولانی‌اثر، همراه با یافته‌های ایمنی از کارآزمایی‌های بزرگ آسم، جایگاه فارماکولوژیک آن‌ها را بهبود بخشید.

Debates

ایمنی استفاده از آگونیست‌های بتا-۲ طولانی‌اثر در آسم

شواهد کارآزمایی نگرانی‌هایی را مطرح کرد که آگونیست‌های بتا-۲ طولانی‌اثر که بدون کورتیکواستروئید استنشاقی همزمان استفاده می‌شوند، ممکن است با پیامدهای نادر و شدید آسم مرتبط باشند، که نحوه مطالعه و ترکیب این دسته دارویی را شکل داد.

Key figures

• Raymond Ahlquist
• Robert Lefkowitz
• Paul Insel

Seminal works

• insel-1996
• nelson-2006-smart
• bylund-1994

Frequently asked questions

چرا آگونیست‌های بتا-۲ راه‌های هوایی را شل می‌کنند در حالی که آگونیست‌های بتا-۱ قلب را تحریک می‌کنند؟

هر دو cAMP را افزایش می‌دهند، اما گیرنده‌های بتا-۲ در عضلات صاف راه‌های هوایی غالب هستند که پاسخ آن شل شدن است، در حالی که گیرنده‌های بتا-۱ در قلب غالب هستند که پاسخ آن افزایش سرعت و نیرو است؛ انتخاب‌پذیری زیرگروه یک بافت را نسبت به دیگری هدف قرار می‌دهد.

حساسیت‌زدایی گیرنده برای آگونیست‌های بتا به چه معناست؟

فعال‌سازی پایدار می‌تواند گیرنده‌های بتا را فسفوریله و درونی‌سازی کند و پاسخ را در طول زمان کاهش دهد، مکانیزمی که به توضیح تحمل با استفاده مداوم کمک می‌کند.