بنزودیازپینها و تعدیل گیرنده GABA-A
بنزودیازپینها داروهای آرامبخش-ضد اضطراب هستند که به عنوان تعدیلکنندههای آلوستریک مثبت گیرنده GABA-A عمل میکنند. آنها به محلی در فصل مشترک زیرواحدهای آلفا و گاما متصل میشوند و تنها در حضور GABA، بسامد باز شدن کانال کلرید را افزایش میدهند و سیگنال مهاری اصلی مغز را تقویت میکنند و اثرات ضد اضطراب، آرامبخش، خوابآور، ضد تشنج و شلکننده عضلانی تولید میکنند.
Definition
بنزودیازپینها دستهای از داروهای تضعیفکننده CNS هستند که با اتصال به یک محل بنزودیازپین آلوستریک و افزایش بسامد باز شدن کانال کلرید وابسته به GABA، عملکرد گیرنده GABA-A را تقویت میکنند و در نتیجه انتقال عصبی مهاری را پتانسیل میکنند.
Scope
این موضوع به بررسی چگونگی تعامل بنزودیازپینها با گیرنده GABA-A، ماهیت آلوستریک (افزایشدهنده بسامد) عملکرد آنها، نقش ترکیب زیرواحد گیرنده در شکلدهی اثرات رفتاری متمایز آنها، و دلایل سطح گیرندهای برای مشخصات ایمنی و تحملپذیری آنها میپردازد. این یک مرجع مکانیسمی است و راهنمایی در مورد دوز یا تجویز ارائه نمیدهد.
Key concepts
- تعدیل آلوستریک مثبت
- محل اتصال بنزودیازپین (فصل مشترک آلفا-گاما)
- وابستگی اثر به GABA (عدم باز شدن مستقیم کانال)
- افزایش بسامد باز شدن کانال کلرید
- انتخابپذیری زیرنوعی زیرواحد آلفا
- فلومازنیل به عنوان آنتاگونیست محل بنزودیازپین
- سقف بر تضعیف CNS نسبت به باربیتوراتها
Key theories
- واسطهگری زیرنوع-خاص اعمال بنزودیازپین
- کار ژنتیکی و فارماکولوژیک نشان میدهد که زیرانواع متمایز گیرنده GABA-A، که توسط زیرواحدهای آلفای آنها تعریف میشوند، اثرات بنزودیازپین قابل تفکیک را واسطه میکنند - آرامبخشی با گیرندههای حاوی آلفا1 و اضطرابزدایی با گیرندههای حاوی آلفا2/آلفا3 مرتبط است - که این امر زیربنای جستجو برای داروهای انتخابی زیرنوعی است.
Mechanisms
گیرنده GABA-A یک کانال کلرید پنجتایی وابسته به لیگاند است که معمولاً از دو زیرواحد آلفا، دو بتا و یک گاما تشکیل شده است. بنزودیازپینها در فصل مشترک زیرواحدهای آلفا-گاما متصل میشوند و به عنوان تعدیلکنندههای آلوستریک مثبت عمل میکنند: آنها خود کانال را باز نمیکنند، اما زمانی که GABA متصل است، بسامد باز شدن کانال را افزایش میدهند و ورود کلرید و مهار نورونی را تقویت میکنند (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). از آنجا که این اثر به GABA درونزا نیاز دارد، بنزودیازپینها یک اثر خود-محدودکننده ('سقفی') بر تضعیف CNS دارند که به حاشیه درمانی نسبتاً وسیع آنها کمک میکند. ترکیب زیرواحد، تخصص عملکردی را تعیین میکند: مطالعات بر روی موشهای دارای جهش نقطهای نشان داد که عمل آرامبخش عمدتاً توسط گیرندههای حاوی آلفا1 واسطه میشود، در حالی که اثرات ضد اضطراب و مرتبط با آن شامل گیرندههای حاوی آلفا2/آلفا3 است (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). فلومازنیل، آنتاگونیست محل بنزودیازپین، این اثرات را معکوس میکند.
Clinical relevance
بنزودیازپینها عوامل مرجعی برای درک اضطرابزدایی و آرامبخشی گابائرژیک هستند، و مفهوم زیرنوع، تلاشهای جاری برای جداسازی اثرات مطلوب از اثرات ناخواسته را چارچوببندی میکند (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). وابستگی عملکرد آنها به GABA همچنین، در سطح مکانیسمی، مشخصات نسبتاً مطلوب مصرف بیش از حد آنها را در مقایسه با باربیتوراتها توضیح میدهد. این مدخل مکانیسم را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمات تجویز فردی نیست.
Evidence & guidelines
اجماع مکانیسمی مبنی بر اینکه بنزودیازپینها تعدیلکنندههای آلوستریک مثبت GABA-A هستند، به خوبی تثبیت شده است (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). انتساب زیرنوعی اثرات رفتاری خاص عمدتاً بر اساس مطالعات جهش نقطهای تراریخته (Rudolph et al., 1999) و بررسیهای بعدی (Rudolph & Knoflach, 2011) است؛ توصیههای بالینی تجویز در اینجا خارج از محدوده است.
History
کلردیازپوکساید (1960) و دیازپام (1963) دوران بنزودیازپینها را آغاز کردند و به دلیل حاشیه ایمنی وسیعتر، به سرعت باربیتوراتها را برای اضطراب و بیخوابی کنار زدند. شناسایی یک محل اتصال بنزودیازپین خاص بر روی گیرنده GABA-A در اواخر دهه 1970، مبنای مولکولی برای عملکرد آنها را فراهم کرد، و مطالعات تراریخته در سال 1999 اثرات متمایز را به زیرانواع گیرندهای خاص نسبت داد (Rudolph et al., 1999)، که این حوزه را حول کشف داروهای انتخابی زیرنوعی بازتعریف کرد (Rudolph & Knoflach, 2011).
Debates
- آیا ترکیبات انتخابی زیرنوعی میتوانند اضطرابزدایی را از آرامبخشی و وابستگی جدا کنند؟
- کار حیوانی که آرامبخشی را به آلفا1 و اضطرابزدایی را به گیرندههای آلفا2/آلفا3 نسبت میدهد، توسعه داروهای انتخابی زیرنوعی را تحریک کرد، اما تبدیل این امر به داروهای ضد اضطراب بالینی مفید، غیر آرامبخش و غیر وابستگیزا دشوار بوده است.
Key figures
- Hanns Mohler
- Uwe Rudolph
- Erwin Sigel
- Werner Sieghart
- David J. Nutt
Related topics
Seminal works
- rudolph-1999
- sigel-steinmann-2012
- rudolph-knoflach-2011
Frequently asked questions
- آیا بنزودیازپینها مستقیماً کانال کلرید GABA-A را باز میکنند؟
- خیر. آنها تعدیلکنندههای آلوستریک مثبت هستند: آنها به حضور GABA نیاز دارند و بسامد باز شدن کانال را افزایش میدهند، نه اینکه خودشان کانال را باز کنند. این وابستگی به GABA به آنها یک اثر سقفی بر تضعیف CNS میدهد.
- چرا بنزودیازپینها یا دوزهای مختلف، آرامبخشی در مقابل تسکین اضطراب ایجاد میکنند؟
- گیرندههای GABA-A با زیرواحدهای آلفای متفاوت، اثرات مختلفی را واسطه میکنند. مطالعات آرامبخشی را عمدتاً به گیرندههای حاوی آلفا1 و اضطرابزدایی را به گیرندههای حاوی آلفا2/آلفا3 مرتبط میدانند، که این منطق توسعه ترکیبات انتخابی زیرنوعی است.