GABA و انتقالدهنده عصبی بازدارنده
گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA) اصلیترین انتقالدهنده عصبی بازدارنده سیستم عصبی مرکزی پستانداران است. GABA با باز کردن کانالهای نفوذپذیر به کلراید و فعالسازی گیرندههای تعدیلکننده، تحریکپذیری نورونها را کاهش داده و تعادل تحریک ایجاد شده توسط گلوتامات را برقرار میکند. گیرنده GABA-A هدف مولکولی چندین دسته اصلی داروهای آرامبخش-خوابآور و ضد تشنج است که این سیستم را در مرکز نوروسایکو فارماکولوژی قرار میدهد.
Definition
انتقال عصبی GABAergic سیگنالدهی بازدارنده توسط گاما-آمینوبوتیریک اسید است که از گلوتامات توسط گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز سنتز میشود و از طریق گیرندههای یونوتروپیک GABA-A (کانالهای کلراید وابسته به لیگاند) و گیرندههای متابوتروپیک GABA-B عمل میکند تا تحریکپذیری نورونهای هدف را کاهش دهد.
Scope
این موضوع سنتز GABA، سیستمهای گیرندهای سریع (یونوتروپیک GABA-A) و کند (متابوتروپیک GABA-B) آن و چگونگی ایجاد جایگاههای متمایز برای عملکرد داروها به عنوان تعدیلکنندههای آلوستریک مثبت توسط ساختار زیرواحدی گیرنده GABA-A را پوشش میدهد. این مبحث انتقال عصبی بازدارنده را به عنوان دانش مرجع زیربنایی فارماکولوژی CNS در نظر میگیرد، بدون ارائه راهنمایی در مورد تجویز یا دوز مصرفی.
Core questions
- GABA چگونه سنتز میشود و چگونه نورونها را مهار میکند؟
- گیرندههای یونوتروپیک GABA-A و متابوتروپیک GABA-B چه تفاوتی با هم دارند؟
- ترکیب زیرواحدی گیرنده GABA-A چگونه فارماکولوژی را تعیین میکند؟
- چرا گیرنده GABA-A یک هدف دارویی مهم است؟
Key concepts
- گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA)
- گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز
- گیرنده یونوتروپیک GABA-A (کانال کلراید)
- گیرنده متابوتروپیک GABA-B
- تعدیل آلوستریک مثبت
- ترکیب زیرواحدی گیرنده GABA-A
Key theories
- تعادل تحریک-مهار
- چارچوبی که عملکرد طبیعی مغز به تعادل تنظیم شده بین تحریک گلوتاماترژیک و مهار GABAergic بستگی دارد، با اختلالات این تعادل در تشنج و سایر اختلالات تحریکپذیری عصبی دخیل است.
Mechanisms
GABA از گلوتامات توسط گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز سنتز میشود و پس از آزاد شدن، بر دو دسته از گیرندهها عمل میکند. گیرنده یونوتروپیک GABA-A یک کانال کلراید پنتامریک وابسته به لیگاند است که باز شدن آن نورون هدف را هایپرپلاریزه یا شانت میکند و مهار سریع را ایجاد میکند؛ ترکیب زیرواحدی آن فارماکولوژی آن را تعیین میکند و جایگاههای آلوستریک متمایزی را ایجاد میکند، همانطور که توسط اولسن و سیگارت (2008) و سیگل و اشتاینمن (2012) توضیح داده شده است. گیرنده متابوتروپیک GABA-B با پروتئین G جفت شده است و از طریق تعدیل کانالهای پتاسیم و کلسیم، مهار کندتری را ایجاد میکند. چندین دسته دارویی به عنوان تعدیلکنندههای آلوستریک مثبت گیرندههای GABA-A عمل میکنند و پاسخ کانال به GABA را به جای باز کردن مستقیم آن، افزایش میدهند. سیگنالدهی بازدارنده توسط ناقلهای GABA که انتقالدهنده را از سیناپس پاک میکنند، خاتمه مییابد.
Clinical relevance
از آنجایی که گیرندههای GABA-A بخش عمدهای از مهار سریع را واسطه میکنند، عواملی که عملکرد آنها را افزایش میدهند با اثرات آرامبخش، ضد اضطراب و ضد تشنج مرتبط هستند و از دست دادن تعادل بازدارنده با اختلالات تشنجی مرتبط است. این مدخل این مکانیسمها را به عنوان پیشزمینهای برای فارماکولوژی CNS توصیف میکند و مبنایی برای انتخاب یا دوز مصرفی هیچ دارویی نیست.
Evidence & guidelines
طبقهبندی گیرنده GABA-A از نامگذاری اجماعی IUPHAR پیروی میکند؛ بهروزرسانی اولسن و سیگارت (2008) و بررسی سیگل و اشتاینمن (2012) که در اینجا ذکر شدهاند، توضیحات معتبری را ارائه میدهند.
History
GABA در اواسط قرن بیستم به عنوان یک انتقالدهنده بازدارنده مرکزی شناخته شد و فرضیه قبلی مبنی بر اینکه اسیدهای آمینه صرفاً متابولیک هستند را رد کرد. کلونینگ مولکولی بعدی، گیرنده چندزیرواحدی GABA-A و جایگاههای آلوستریک آن را آشکار کرد که توضیح میدهد چگونه داروهای با ساختار متنوع بر انتقال عصبی بازدارنده همگرا میشوند و این گیرنده را به عنوان یک هدف فارماکولوژیک کلیدی تثبیت میکند.
Related topics
Seminal works
- olsen-sieghart-2008
- sigel-steinmann-2012
Frequently asked questions
- چرا GABA انتقالدهنده عصبی بازدارنده اصلی نامیده میشود؟
- زیرا GABA در گیرندههایی عمل میکند که تحریکپذیری نورونی را کاهش میدهند، عمدتاً با باز کردن کانالهای کلراید از طریق گیرنده GABA-A، که تحریک تولید شده توسط گلوتامات را در سراسر سیستم عصبی مرکزی متعادل میکند.
- تفاوت بین گیرندههای GABA-A و GABA-B چیست؟
- گیرندههای GABA-A کانالهای کلراید سریع وابسته به لیگاند (یونوتروپیک) هستند، در حالی که گیرندههای GABA-B با پروتئین G جفت شدهاند (متابوتروپیک) و مهار کندتر و تعدیلکنندهای را ایجاد میکنند.