استرس اکسیداتیو و سمیت رادیکال‌های آزاد

استرس اکسیداتیو عدم تعادل بین تولید گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن و دفاع آنتی‌اکسیدانی است که آن‌ها را خنثی می‌کند. هنگامی که مواد شیمیایی این تعادل را برهم می‌زنند — با تولید رادیکال‌های آزاد، چرخه ردوکس، یا کاهش آنتی‌اکسیدان‌ها — گونه‌های فعال اضافی به لیپیدها، پروتئین‌ها و DNA آسیب می‌رسانند و به آسیب سلولی و طیف وسیعی از اثرات سمی کمک می‌کنند.

Definition

استرس اکسیداتیو اختلالی در تعادل ردوکس است که در آن تولید گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن از ظرفیت آنتی‌اکسیدانی فراتر می‌رود و منجر به آسیب اکسیداتیو ماکرومولکول‌های سلولی می‌شود.

Scope

این موضوع به چگونگی پیدایش گونه‌های فعال اکسیژن، نحوه تحریک استرس اکسیداتیو توسط مواد شیمیایی، سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی که در برابر آن مقاومت می‌کنند، و آسیب مولکولی که در صورت غلبه بر دفاع ایجاد می‌شود، می‌پردازد. این یک مرجع مکانیکی در سم‌شناسی شیمیایی است، نه توصیه بالینی یا رژیم غذایی در مورد آنتی‌اکسیدان‌ها.

Core questions

• چگونه مواد شیمیایی تولید گونه‌های فعال اکسیژن را افزایش می‌دهند یا دفاع آنتی‌اکسیدانی را مختل می‌کنند؟
• کدام اهداف سلولی — لیپیدها، پروتئین‌ها، DNA — توسط اکسیدان‌ها آسیب می‌بینند و چگونه؟
• چگونه فلزات واسطه و چرخه ردوکس آسیب رادیکال آزاد را تقویت می‌کنند؟
• چگونه سیگنالینگ ردوکس فیزیولوژیکی از استرس اکسیداتیو آسیب‌رسان متمایز می‌شود؟

Key concepts

• گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن
• سوپراکسید، پراکسید هیدروژن، رادیکال هیدروکسیل
• آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی و گلوتاتیون
• پراکسیداسیون لیپیدی
• اکسیداسیون پروتئین و DNA
• چرخه ردوکس
• سیگنالینگ ردوکس در مقابل آسیب اکسیداتیو

Key theories

نظریه عدم تعادل ردوکس استرس اکسیداتیو

سمیت زمانی ایجاد می‌شود که گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن از دفاع آنتی‌اکسیدانی مانند سوپراکسید دیسموتاز، کاتالاز، گلوتاتیون و گلوتاتیون پراکسیداز پیشی بگیرند و اجازه دهند آسیب اکسیداتیو انباشته شود.

تولید رادیکال کاتالیز شده توسط فلز

فلزات واسطه فعال ردوکس مانند آهن و مس واکنش‌های نوع فنتون و هابر-وایس را هدایت می‌کنند که پراکسید هیدروژن را به رادیکال‌های هیدروکسیل بسیار فعال تبدیل می‌کنند و قرار گرفتن در معرض فلز را به آسیب اکسیداتیو DNA و لیپید مرتبط می‌کنند.

Mechanisms

گونه‌های فعال اکسیژن به طور مداوم به عنوان محصولات جانبی تنفس میتوکندریایی و واکنش‌های آنزیمی تشکیل می‌شوند و در سطوح پایین به عنوان مولکول‌های سیگنالینگ عمل می‌کنند. مواد شیمیایی می‌توانند این تعادل را از طریق چندین مسیر به سمت آسیب تغییر دهند: ترکیبات چرخه ردوکس الکترون‌ها را به اکسیژن منتقل می‌کنند تا سوپراکسید تولید کنند؛ متابولیسم برخی از زنوبیوتیک‌ها مستقیماً رادیکال‌ها را تولید می‌کند؛ و فلزات فعال ردوکس تشکیل رادیکال هیدروکسیل بسیار فعال را از پراکسید هیدروژن کاتالیز می‌کنند. هنگامی که دفاع آنتی‌اکسیدانی — سوپراکسید دیسموتاز، کاتالاز، سیستم گلوتاتیون — تحت فشار قرار می‌گیرد، اکسیدان‌ها به لیپیدهای غیراشباع چندگانه (پراکسیداسیون لیپیدی) حمله می‌کنند، باقی‌مانده‌های پروتئین را اکسید می‌کنند و به بازهای DNA آسیب می‌رسانند. این آسیب یکپارچگی غشاء، عملکرد آنزیم و پایداری ژنومی را تغییر می‌دهد و می‌تواند مسیرهای پاسخ به استرس و مرگ سلولی را فعال کند. همین شیمی استرس اکسیداتیو را به آسیب میتوکندریایی و جهش ژنوتوکسیک مرتبط می‌کند.

Clinical relevance

استرس اکسیداتیو در سمیت بسیاری از داروها، فلزات و آلاینده‌ها و در پاتوفیزیولوژی بیماری‌هایی از نورودژنراسیون تا سرطان نقش دارد. این مدخل شیمی و زیست‌شناسی زمینه‌ای را برای مرجع توصیف می‌کند؛ مکمل‌های آنتی‌اکسیدانی یا درمان‌ها را برای افراد توصیه نمی‌کند.

Evidence & guidelines

مفاهیم اینجا بر اساس بررسی‌های بیوشیمیایی و فارماکولوژیک پر استناد در مورد رادیکال‌های آزاد و دفاع آنتی‌اکسیدانی است. آن‌ها نشان‌دهنده درک مکانیکی تثبیت شده هستند تا دستورالعمل‌های بالینی، و ارزش درمانی مداخله آنتی‌اکسیدانی همچنان یک حوزه تحقیقاتی فعال و نامشخص است.

History

ایده‌ای که رادیکال‌های آزاد واسطه آسیب بیولوژیکی هستند در اواسط قرن بیستم پدیدار شد و با نظریه رادیکال آزاد پیری دنهم هارمن و کشف سوپراکسید دیسموتاز، که ثابت کرد سلول‌ها به طور خاص در برابر سوپراکسید دفاع می‌کنند، تقویت شد. دهه‌های بعدی شیمی گونه‌های فعال اکسیژن، نقش فلزات فعال ردوکس و ماهیت دوگانه این گونه‌ها را هم به عنوان پیام‌رسان‌های سیگنالینگ و هم به عنوان عوامل سمیت روشن کرد.

Debates

آیا گونه‌های فعال اکسیژن عمدتاً آسیب‌رسان هستند یا سیگنال‌های ضروری نیز محسوب می‌شوند؟

سطوح پایین گونه‌های فعال اکسیژن عملکردهای طبیعی سلول را تنظیم می‌کنند، بنابراین مرز بین سیگنالینگ ردوکس فیزیولوژیکی و استرس اکسیداتیو پاتولوژیک مشخص نیست، که هم تفسیر و هم مداخله آنتی‌اکسیدانی را پیچیده می‌کند.

Key figures

• Marian Valko
• Wulf Dröge
• Barry Halliwell

Seminal works

• valko-2007
• droge-2002
• valko-2006

Frequently asked questions

استرس اکسیداتیو چیست؟

این یک عدم تعادل است که در آن تولید گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن از دفاع آنتی‌اکسیدانی سلول فراتر می‌رود و به این گونه‌ها اجازه می‌دهد به لیپیدها، پروتئین‌ها و DNA آسیب برسانند.

چگونه مواد شیمیایی باعث استرس اکسیداتیو می‌شوند؟

برخی مواد شیمیایی مستقیماً یا از طریق چرخه ردوکس رادیکال‌های آزاد تولید می‌کنند، برخی به گونه‌های رادیکالی متابولیزه می‌شوند و فلزات فعال ردوکس تشکیل اکسیدان‌های بسیار فعال را کاتالیز می‌کنند؛ همه این‌ها می‌توانند دفاع آنتی‌اکسیدانی را تحت فشار قرار دهند.