تنوع آنتیبادی: نوترکیبی V(D)J و تنوع پیوندی
سیستم ایمنی میتواند آنتیبادیهایی را علیه طیف وسیعی از آنتیژنها تولید کند، با وجود ژنوم محدود، زیرا نواحی متغیر آنتیبادی در طول تکوین سلول B با برش و چسباندن قطعات ژنی جداگانه مونتاژ میشوند. نوترکیبی V(D)J، همراه با اتصال نامنظم در محلهای اتصال قطعات، بیشتر ذخیره اولیه آنتیبادی را قبل از مواجهه با هر آنتیژنی تولید میکند.
Definition
نوترکیبی V(D)J بازآرایی DNA سوماتیک است که یک ژن کامل ناحیه متغیر ایمونوگلوبولین را از قطعات ژنی V، D (برای زنجیرههای سنگین) و J جداگانه مونتاژ میکند؛ تنوع پیوندی تغییرات اضافی است که توسط اتصال نامنظم و افزودن نوکلئوتید در مرزهای قطعات ایجاد میشود.
Scope
این موضوع توضیح میدهد که چگونه قطعات ژنی متغیر (V)، تنوع (D) و اتصال (J) به صورت سوماتیک نوترکیب میشوند تا نواحی متغیر ایمونوگلوبولین را بسازند، منابع تنوع ترکیبی و پیوندی، نقش ماشینآلات نوترکیبی، و اینکه چگونه هایپرموتاسیون سوماتیک بعداً ویژگی را اصلاح میکند. این یک مبحث ایمونولوژی مولکولی است که برای مرجع ارائه شده است، نه راهنمایی بالینی.
Core questions
- چگونه تعداد محدودی از ژنها میتوانند یک ذخیره آنتیبادی وسیع را کدگذاری کنند؟
- منابع تنوع ترکیبی در مقابل تنوع پیوندی چیست؟
- چگونه نوترکیبی در طول تکوین سلول B هدفگذاری و مرتب میشود؟
- هایپرموتاسیون سوماتیک چگونه پس از مواجهه با آنتیژن تنوع را اضافه میکند؟
Key concepts
- قطعات ژنی V، D و J
- تنوع ترکیبی
- تنوع پیوندی
- توالیهای سیگنال نوترکیبی
- نوترکیبکننده RAG-1 و RAG-2
- افزودن نوکلئوتید N و P
- هایپرموتاسیون سوماتیک
- حذف آللی
Key theories
- نوترکیبی سوماتیک قطعات ژنی
- تنوع آنتیبادی به صورت سوماتیک با بازآرایی قطعات ژرملاین V، D و J جداگانه تولید میشود، نه با کدگذاری به عنوان ژنهای کامل، بینشی که Tonegawa به خاطر آن جایزه نوبل را دریافت کرد.
Mechanisms
در طول تکوین سلول B، توالیهای سیگنال نوترکیبی که قطعات ژنی را احاطه کردهاند، نوترکیبکننده اختصاصی لنفوئیدی (RAG-1 و RAG-2) را هدایت میکنند تا یک قطعه V، یک قطعه D و یک قطعه J را برای زنجیرههای سنگین، و یک قطعه V و J را برای زنجیرههای سبک به هم نزدیک کنند، DNA بینابینی را حذف کرده و قطعات انتخاب شده را به هم متصل کنند. تنوع به سه روش اصلی ایجاد میشود: تنوع ترکیبی از ترکیبهای ممکن متعدد قطعات و از جفت شدن زنجیرههای سنگین و سبک مختلف؛ تنوع پیوندی از اتصال نامنظم، شامل از دست دادن نوکلئوتیدها و افزودن نوکلئوتیدهای N مستقل از الگو و نوکلئوتیدهای P پالیندرومیک در محلهای اتصال، که تنوع را در ناحیه تعیینکننده مکمل سوم متمرکز میکند؛ و، پس از مواجهه با آنتیژن در مراکز زایا، هایپرموتاسیون سوماتیک، که جهشهای نقطهای را در سراسر ناحیه متغیر به عنوان اساس بلوغ میل ترکیبی وارد میکند. حذف آللی تضمین میکند که هر سلول B یک ویژگی واحد را بیان میکند.
Clinical relevance
نقص در ماشینآلات نوترکیبی باعث ایجاد اشکالی از نقص ایمنی ترکیبی شدید میشود، و همین فرآیندهای شکستن DNA به منشأ برخی جابجاییهای لنفوئیدی مرتبط هستند؛ این موضوع همچنین زیربنای روشهای توالییابی ذخیره است که در تحقیقات و تشخیص استفاده میشوند. این ارتباطات توضیحی هستند و مبنایی برای تصمیمگیریهای بالینی فردی نیستند.
History
آزمایشهای Tonegawa در اواخر دهه 1970 نشان داد که ژنهای ایمونوگلوبولین در سلولهای سوماتیک بازآرایی میشوند، و این ایده را که هر آنتیبادی توسط یک ژن اختصاصی ژرملاین کدگذاری میشود، رد کرد. کارهای بعدی توالیهای سیگنال نوترکیبی، نوترکیبکننده RAG، و سهم تنوع پیوندی و هایپرموتاسیون سوماتیک را شناسایی کردند و تصویر مدرن تولید ذخیره را ساختند.
Key figures
- Susumu Tonegawa
- Frederick Alt
- David Baltimore
- George Yancopoulos
Related topics
Seminal works
- tonegawa-1983
- bassing-2002
Frequently asked questions
- تفاوت بین تنوع ترکیبی و پیوندی چیست؟
- تنوع ترکیبی از ترکیبهای ممکن متعدد قطعات V، D و J و از جفت شدن زنجیرههای سنگین و سبک ناشی میشود؛ تنوع پیوندی از اتصال نامنظم و افزودن نوکلئوتید در مرزهای قطعات ناشی میشود، که به ویژه در حلقه هایپرمتغیر سوم متمرکز است.
- آیا نوترکیبی V(D)J همانند تغییر کلاس است؟
- خیر. نوترکیبی V(D)J ناحیه متغیر را که ویژگی آنتیژن را تعیین میکند، مونتاژ میکند، در حالی که نوترکیبی تغییر کلاس بعداً ناحیه ثابت زنجیره سنگین و در نتیجه کلاس آنتیبادی را تغییر میدهد.