ساختار ایمونوگلوبولین و تغییر ایزوتایپ
هر آنتیبادی بر اساس همان طرح چهار زنجیرهای ایمونوگلوبولین ساخته شده است، اما ناحیه ثابت زنجیره سنگین آن، آن را به یکی از پنج کلاس اصلی یا ایزوتایپ اختصاص میدهد که هر کدام برای مرحله و بخش متفاوتی از پاسخ ایمنی مناسب هستند. تغییر ایزوتایپ به سلول B فعالشده اجازه میدهد تا کلاس زنجیره سنگین خود را تغییر دهد در حالی که همان ویژگی آنتیژنی را حفظ میکند و نتیجه اثرگذار را با توجه به تهدید تنظیم میکند.
Definition
ایمونوگلوبولین یک گلیکوپروتئین متشکل از زنجیرههای سنگین و سبک جفتشده است که ناحیه ثابت زنجیره سنگین آن ایزوتایپ آن را تعریف میکند؛ نوترکیبی تغییر کلاس یک رویداد نوترکیبی DNA است که یک ناحیه ثابت زنجیره سنگین را با دیگری جایگزین میکند و کلاس آنتیبادی را بدون تغییر ناحیه متغیر اتصال به آنتیژن آن تغییر میدهد.
Scope
این موضوع معماری چهار زنجیرهای ایمونوگلوبولین، نواحی Fab و Fc، پنج کلاس انسانی (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) و زیرکلاسهای IgG، و فرآیند مولکولی نوترکیبی تغییر کلاس را که توسط آن ایزوتایپ بیانشده تغییر مییابد، پوشش میدهد. این مطلب به عنوان ایمونولوژی ساختاری و مولکولی ارائه شده است، نه به عنوان توصیه بالینی.
Core questions
- چگونه ساختار چهار زنجیرهای اتصال آنتیژن را از عملکرد اثرگذار جدا میکند؟
- چه چیزی پنج کلاس ایمونوگلوبولین را از نظر ساختاری و عملکردی متمایز میکند؟
- چگونه یک سلول B فعالشده ایزوتایپ خود را تغییر میدهد در حالی که ویژگی خود را حفظ میکند؟
- چه سیگنالهایی تعیین میکنند که یک سلول B به کدام ایزوتایپ تغییر کند؟
Key concepts
- زنجیرههای سنگین و سبک
- قطعات Fab و Fc
- دامنههای متغیر و ثابت
- ناحیه لولایی
- کلاسهای IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
- زیرکلاسهای IgG
- سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی
- تغییر جهتیافته توسط سیتوکین
Key theories
- مدل نوترکیبی تغییر کلاس
- تغییر یک نوترکیبی حذفی DNA در نواحی سوئیچ بالادست ژنهای ناحیه ثابت است که توسط سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی آغاز میشود و ناحیه ثابت زنجیره سنگین بیانشده را جایگزین میکند در حالی که ناحیه متغیر بازآراییشده را دستنخورده باقی میگذارد.
Mechanisms
واحد اصلی ایمونوگلوبولین دو زنجیره سنگین یکسان و دو زنجیره سبک یکسان است که توسط پیوندهای دیسولفیدی به هم متصل شدهاند و یک Y را تشکیل میدهند که در آن هر بازو (Fab) به یک دامنه متغیر اتصال به آنتیژن ختم میشود و ساقه (Fc) ناحیه ثابت است. ناحیه ثابت زنجیره سنگین کلاس را تعریف میکند: IgM اولین آنتیبادی ساخته شده است و معمولاً یک پنتامر است که در آگلوتیناسیون و تثبیت کمپلمان خوب عمل میکند؛ IgG مونومر غالب در گردش با چندین زیرکلاس و آنتیبادی اصلی پاسخ ثانویه است؛ IgA آنتیبادی اصلی ترشحات مخاطی است؛ IgE توسط گیرندههای ماستسل و بازوفیل متصل میشود؛ و IgD عمدتاً یک گیرنده سطحی سلول B خام است. پس از فعالسازی، نوترکیبی تغییر کلاس شکستهای دو رشتهای را در نواحی سوئیچ، که توسط سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی آغاز میشود، ایجاد میکند و یک ژن ناحیه ثابت پاییندست را به ناحیه متغیر موجود متصل میکند، بنابراین ایزوتایپ جدید همان ویژگی را حمل میکند. سیتوکینهای حاصل از سلولهای T کمکی، ایزوتایپ تولید شده را جهتدهی میکنند.
Clinical relevance
الگوهای ایزوتایپ به تفسیر سرولوژی (به عنوان مثال IgM در مقابل IgG در تمایز مواجهه اخیر از گذشته)، اساس ایمنی مخاطی و آلرژیک، و طراحی درمانهای آنتیبادی که کلاس Fc آنها برای فعالیت اثرگذار مطلوب انتخاب میشود، کمک میکنند. اینها نکات مکانیکی و تفسیری هستند تا دستورالعملهای تشخیصی یا درمانی.
History
پورتر و ادلمن مدل چهار زنجیرهای و قطعات Fab/Fc را در دهه 1960 معرفی کردند که به خاطر آن جایزه نوبل را به اشتراک گذاشتند. اساس مولکولی تغییر کلاس در دهههای بعدی روشن شد، با این شناخت که سیتوکینها انتخاب ایزوتایپ را هدایت میکنند و سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی هم تغییر و هم هایپرموتاسیون سوماتیک را آغاز میکند.
Key figures
- Gerald Edelman
- Rodney Porter
- Janet Stavnezer
- William Paul
Related topics
Seminal works
- stavnezer-2008
- snapper-paul-1987
Frequently asked questions
- کدام کلاس آنتیبادی ابتدا در پاسخ اولیه ظاهر میشود؟
- IgM معمولاً ابتدا تولید میشود، قبل از اینکه تغییر کلاس IgG و سایر ایزوتایپها را تولید کند؛ به همین دلیل IgM اغلب به عنوان نشانگر مواجهه اخیر تفسیر میشود.
- آیا تغییر کلاس، آنتیژنی را که یک آنتیبادی شناسایی میکند، تغییر میدهد؟
- خیر. نوترکیبی تغییر کلاس تنها ناحیه ثابت زنجیره سنگین و در نتیجه کلاس و عملکرد اثرگذار را تغییر میدهد؛ ناحیه متغیر و ویژگی آنتیژن حفظ میشوند.