سنتز هورمونهای آدرنوکورتیکال و عملکرد نواحی
قشر فوق کلیه از طریق یک سری منظم از واکنشهای آنزیمی، کلسترول را به هورمونهای استروئیدی تبدیل میکند. سه ناحیه بافتشناختی آن ترکیبات متفاوتی از آنزیمهای استروئیدوژنیک را بیان میکنند، بنابراین هر ناحیه یک دسته مشخص از هورمونها را تولید میکند: مینرالوکورتیکوئیدها در ناحیه بیرونی، گلوکوکورتیکوئیدها در ناحیه میانی و آندروژنها در ناحیه داخلی.
Definition
سنتز هورمونهای آدرنوکورتیکال، تبدیل آنزیمی کلسترول به مینرالوکورتیکوئیدها، گلوکوکورتیکوئیدها و آندروژنهای آدرنال توسط قشر است، که هر یک از سه ناحیه آن (گلومرولوزا، فاسیکولاتا، رتیکولاریس) بر اساس آنزیمهایی که بیان میکند، یک دسته استروئید متمایز تولید میکند.
Scope
این موضوع به بیوشیمی استروئیدوژنز قشری و اصل ناحیهبندی عملکردی میپردازد. این موضوع به سوبسترای کلسترول، مرحله شکافت زنجیره جانبی محدودکننده سرعت، آنزیمهای سیتوکروم P450 و هیدروکسیاستروئید دهیدروژناز، و چگونگی هدایت مسیر به سمت آلدوسترون، کورتیزول یا DHEA توسط بیان آنزیمهای خاص ناحیه میپردازد. تنظیم گلوکوکورتیکوئیدها و مینرالوکورتیکوئیدها و مدولا در موضوعات مرتبط بررسی میشوند.
Core questions
- چگونه کلسترول وارد مسیر استروئیدوژنیک میشود و چه چیزی شکافت زنجیره جانبی را به مرحله محدودکننده سرعت تبدیل میکند؟
- کدام آنزیمها در هر ناحیه قشری بیان میشوند و چگونه این امر هورمون تولید شده را تعیین میکند؟
- چرا ناحیه گلومرولوزا به جای کورتیزول، آلدوسترون تولید میکند، با وجود اینکه بیشتر مسیر را به اشتراک میگذارد؟
Key concepts
- کلسترول به عنوان پیشساز استروئید
- پروتئین StAR و واردات کلسترول
- CYP11A1 (شکافت زنجیره جانبی کلسترول)
- ناحیهبندی عملکردی
- ناحیه گلومرولوزا، فاسیکولاتا، رتیکولاریس
- CYP11B1 (۱۱-بتا-هیدروکسیلاز) در مقابل CYP11B2 (آلدوسترون سنتاز)
- CYP17A1 و شاخه کورتیزول/آندروژن
- واسطههای پرگننولون و پروژسترون
Mechanisms
استروئیدوژنز با واردات تنظیمشده کلسترول به میتوکندری آغاز میشود که توسط پروتئین تنظیمکننده حاد استروئیدوژنیک (StAR) تسهیل میشود؛ در آنجا آنزیم شکافت زنجیره جانبی CYP11A1 کلسترول را به پرگننولون تبدیل میکند، که مرحله متعهد و محدودکننده سرعت مشترک بین تمام نواحی قشری است. از پرگننولون، مسیر طی شده به آنزیمهایی که یک ناحیه بیان میکند بستگی دارد. ناحیه گلومرولوزا فاقد CYP17A1 است و به طور منحصر به فرد آلدوسترون سنتاز (CYP11B2) را بیان میکند و استروئیدها را به سمت آلدوسترون هدایت میکند. ناحیه فاسیکولاتا CYP17A1 را با فعالیت ۱۷-آلفا-هیدروکسیلاز و CYP11B1 بیان میکند و کورتیزول تولید میکند. ناحیه رتیکولاریس CYP17A1 را با فعالیت قوی ۱۷،۲۰-لیاز بیان میکند که به نفع آندروژنهای DHEA و DHEA-سولفات است. این توزیع آنزیمی خاص ناحیه، اساس مولکولی ناحیهبندی عملکردی است.
Clinical relevance
نقص در آنزیمهای استروئیدوژنیک خاص، الگوهای قابل تشخیصی از افزایش و کمبود هورمون را ایجاد میکند، که هیپرپلازیهای مادرزادی آدرنال نمونه کلاسیک آن هستند، که در آن یک انسداد در یک مرحله، پیشسازها را منحرف کرده و خروجی گلوکوکورتیکوئید، مینرالوکورتیکوئید و آندروژن را تغییر میدهد. دانستن مسیر توضیح میدهد که چرا این الگوها ایجاد میشوند. این مدخل بیوشیمی طبیعی و مختل شده را برای مرجع توصیف میکند و مبنایی برای تشخیص یا مدیریت هیچ فردی نیست.
Evidence & guidelines
مسیر و آنزیمشناسی آن به خوبی تثبیت شده و در بررسیهای جامع (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) و کتابهای درسی استاندارد غدد درونریز و فیزیولوژی تثبیت شده است. اجماع گستردهای در مورد مراحل آنزیمی و ناحیهبندی وجود دارد؛ این موضوع فیزیولوژی تثبیت شده را گزارش میکند نه یافتههای مورد بحث را.
History
استروئیدهای قشری در دهههای ۱۹۳۰ و ۱۹۴۰ جداسازی شدند و ساختار آنها تعیین شد، کاری که کندال، رایشتاین و هنچ به خاطر آن جایزه نوبل را به اشتراک گذاشتند. آنزیمشناسی در اواخر قرن بیستم با خالصسازی و کلونسازی آنزیمهای سیتوکروم P450 فردی روشن شد، و کشف پروتئین StAR در دهه ۱۹۹۰ واردات تنظیمشده و محدودکننده سرعت کلسترول را که مسیر را آغاز میکند، توضیح داد.
Key figures
- Walter Miller
- Richard Auchus
- Edward Kendall
- Tadeusz Reichstein
Related topics
Seminal works
- miller-2011
- payne-2004
Frequently asked questions
- مرحله محدودکننده سرعت در استروئیدوژنز آدرنال چیست؟
- تحویل کلسترول به میتوکندری، که توسط پروتئین StAR واسطه میشود، و سپس تبدیل آن به پرگننولون توسط آنزیم شکافت زنجیره جانبی CYP11A1. این مرحله متعهد مشترک بین هر سه ناحیه قشری است.
- چرا فقط ناحیه گلومرولوزا آلدوسترون تولید میکند؟
- زیرا گلومرولوزا به طور منحصر به فرد آلدوسترون سنتاز (CYP11B2) را بیان میکند و فاقد CYP17A1 است؛ عدم ۱۷-آلفا-هیدروکسیلاسیون از سنتز کورتیزول جلوگیری کرده و مسیر را به سمت آلدوسترون هدایت میکند.