فیزیولوژی گلوکوکورتیکوئید و پاسخ به استرس
گلوکوکورتیکوئیدها، که عمدتاً کورتیزول در انسان است، هورمونهای استروئیدی هستند که از ناحیه فاسیکولاتا ترشح میشوند و متابولیسم را تنظیم کرده و پاسخهای ایمنی و استرس را تعدیل میکنند. این هورمونها از طریق یک گیرنده درونسلولی که رونویسی ژن را تغییر میدهد، عمل میکنند، سطح گلوکز خون را افزایش میدهند، سوبستراهای انرژی را بسیج میکنند و التهاب را مهار میکنند. ترشح آنها هم از یک ریتم شبانهروزی پیروی میکند و هم در طول استرس به صورت حاد افزایش مییابد.
Definition
فیزیولوژی گلوکوکورتیکوئید مطالعه چگونگی عملکرد کورتیزول و استروئیدهای مرتبط، که توسط ناحیه فاسیکولاتا آدرنال تحت کنترل محور HPA ترشح میشوند، از طریق گیرنده گلوکوکورتیکوئید برای تنظیم متابولیسم کربوهیدرات، پروتئین و لیپید و تعدیل پاسخهای ایمنی و استرس است.
Scope
این موضوع به فیزیولوژی گلوکوکورتیکوئیدها میپردازد: الگوی ترشح آنها، گیرنده گلوکوکورتیکوئید و مکانیسم عمل آن، اثرات متابولیکی و ضدالتهابی آنها، و نقش محوری آنها در پاسخ به استرس. مسیر سنتز در موضوع سنتز آدرنوکورتیکال و حلقه کنترل بالادستی در موضوع محور HPA پوشش داده شده است.
Core questions
- کورتیزول چگونه در سطح سلولی عمل میکند و چرا اثرات آن نسبتاً کند و گسترده است؟
- عملکردهای متابولیکی و تعدیلکننده ایمنی گلوکوکورتیکوئیدها چیست؟
- گلوکوکورتیکوئیدها چگونه به سازگاری در طول استرس کمک میکنند و ریتم شبانهروزی کورتیزول چه کاری انجام میدهد؟
Key concepts
- کورتیزول
- گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR)
- عمل ژنومی (رونویسی)
- ترشح شبانهروزی و فوقساعتی
- گلوکونئوژنز و افزایش گلوکز
- اثرات ضدالتهابی و سرکوبکننده ایمنی
- اعمال اجازهدهنده بر کاتکولآمینها
- بازخورد منفی بر محور HPA
Key theories
- مدل اجازهدهنده/محافظتی عملکرد گلوکوکورتیکوئید در استرس
- مانک و همکارانش پیشنهاد کردند که پاسخهای فیزیولوژیکی گلوکوکورتیکوئید به استرس عمدتاً دفاعی نیستند، بلکه برای مهار مکانیسمهای دفاعی فعالشده توسط استرس بدن عمل میکنند و از بیشفعالی آنها جلوگیری میکنند؛ این امر اثرات ضدالتهابی را به عنوان تنظیمکننده و نه اتفاقی بازتعریف میکند.
Mechanisms
کورتیزول لیپوفیلیک است و عمدتاً به گلوبولین متصلشونده به کورتیکواستروئید متصل میشود؛ کورتیزول آزاد وارد سلولها شده و به گیرنده گلوکوکورتیکوئید سیتوپلاسمی متصل میشود، که به هسته منتقل شده و به عنوان یک عامل رونویسی عمل میکند و ژنهای هدف را القا یا سرکوب میکند. از طریق این اعمال ژنومی، کورتیزول گلوکونئوژنز کبدی را تقویت میکند، اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب آزاد را بسیج میکند، و با سرکوب واسطههای پیشالتهابی، اثرات ضدالتهابی و سرکوبکننده ایمنی گستردهای اعمال میکند. همچنین دارای اعمال اجازهدهنده (permissive actions) است که پاسخدهی عروقی به کاتکولآمینها را حفظ میکند. ترشح آن از یک ریتم شبانهروزی پیروی میکند که در اوایل صبح به اوج خود میرسد، با پالسهای اضافی، و در طول استرس فیزیکی و روانی به عنوان بخشی از فعالسازی محور HPA به شدت افزایش مییابد.
Clinical relevance
فیزیولوژی گلوکوکورتیکوئید تظاهرات افزایش کورتیزول (مانند سندرم کوشینگ) و کمبود آن (مانند نارسایی آدرنال) و منطق استفاده دارویی از گلوکوکورتیکوئیدهای سنتتیک برای اثرات ضدالتهابی آنها را توضیح میدهد. این مدخل فیزیولوژی و اساس این حالات را برای مرجع توصیف میکند؛ هیچ دوزبندی ارائه نمیدهد و راهنمایی برای درمان هیچ فردی نیست.
Evidence & guidelines
نقشهای متابولیکی و ضدالتهابی گلوکوکورتیکوئیدها و مکانیسم گیرنده به خوبی در مرورها (Munck et al., 1984; Charmandari et al., 2005) و کتابهای درسی تثبیت شدهاند. یکپارچگی گلوکوکورتیکوئیدها با عملکرد مغز و سازگاری با استرس توسط de Kloet et al. (2005) بررسی شده است. مدیریت نارسایی کورتیکواستروئید در بیماری در مرورهای بالینی (Cooper & Stewart, 2003) مورد بررسی قرار گرفته است و فراتر از دامنه فیزیولوژیکی این مدخل است.
History
پتانسیل ضدالتهابی کورتیزول به صورت بالینی توسط هنچ و همکارانش در حدود سال 1950 نشان داده شد و این حوزه را متحول کرد. کار هانس سلیه در اواسط قرن، پاسخ قشر آدرنال را در چارچوب مفهوم کلی «استرس» قرار داد. بعدها، کلونینگ گیرنده گلوکوکورتیکوئید و فرضیه اجازهدهنده/محافظتی مانک، درک چگونگی ترشح گلوکوکورتیکوئیدها در طول استرس و نحوه عملکرد آنها را بهبود بخشید.
Debates
- آیا اثرات گلوکوکورتیکوئید ناشی از استرس عمدتاً دفاعی هستند یا مهارکننده؟
- مانک و همکارانش استدلال کردند که افزایش فیزیولوژیکی گلوکوکورتیکوئیدها برای محدود کردن دفاعهای فعالشده توسط استرس بدن عمل میکنند تا اینکه واسطه آنها باشند، تفسیری مجدد که همچنان درک ما از عملکرد ضدالتهابی را شکل میدهد.
Key figures
- Hans Selye
- Allan Munck
- George Chrousos
- Ron de Kloet
Related topics
Seminal works
- munck-1984
- charmandari-2005
Frequently asked questions
- چرا کورتیزول گلوکز خون را افزایش میدهد؟
- کورتیزول گلوکونئوژنز کبدی را تقویت میکند و اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب را به عنوان سوبسترا بسیج میکند، در حالی که جذب گلوکز محیطی را کاهش میدهد و دسترسی به سوخت را در طول استرس تضمین میکند. اینها اثرات ژنومی هستند که توسط گیرنده گلوکوکورتیکوئید واسطه میشوند.
- چرا کورتیزول در صبح بالاترین میزان را دارد؟
- ترشح کورتیزول از یک ریتم شبانهروزی پیروی میکند که توسط محور HPA هدایت میشود و معمولاً کمی پس از بیدار شدن به اوج خود میرسد و در حدود نیمهشب به پایینترین حد خود میرسد، با پالسهای کوچکتر در طول روز.