Señalización Notch

La señalización Notch es un sistema de comunicación de corto alcance entre células vecinas en el que un ligando unido a la membrana de una célula activa un receptor Notch en una célula adyacente. La activación desencadena la escisión del receptor y la liberación de su dominio intracelular, que se traslada al núcleo y regula directamente la transcripción, lo que convierte a Notch en una ruta sorprendentemente directa desde un evento de contacto celular hasta la expresión génica.

Definition

La señalización Notch es una vía yuxtacrina en la que un ligando transmembrana de una célula emisora de señal interactúa con un receptor Notch en una célula vecina, desencadenando escisiones proteolíticas secuenciales que liberan el dominio intracelular de Notch (NICD); el NICD entra en el núcleo y forma un complejo activador transcripcional en los genes diana.

Scope

La entrada abarca la interacción ligando-receptor, la proteólisis regulada que libera el dominio intracelular de Notch, su acción como regulador transcripcional y los papeles de la vía en el desarrollo y la enfermedad. Es material de referencia sobre el mecanismo, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo genera el contacto directo célula a célula una señal nuclear?
• ¿Qué papel juega la proteólisis regulada en la activación?
• ¿Cómo impulsa Notch las decisiones de destino celular entre células vecinas?
• ¿Por qué la misma vía puede actuar como oncogénica o supresora de tumores en diferentes tejidos?

Key concepts

• Señalización yuxtacrina (por contacto celular)
• Receptores Notch y ligandos DSL
• Proteólisis intramembrana regulada
• Escisión por gamma-secretasa
• Dominio intracelular de Notch (NICD)
• Complejo transcripcional CSL/RBP-J
• Inhibición lateral y elección del destino celular

Mechanisms

Un ligando transmembrana de la familia DSL en una célula se une a un receptor Notch en una célula vecina. La interacción del ligando, a menudo acoplada a una tracción mecánica, expone el receptor a escisiones proteolíticas sucesivas, la última realizada por el complejo gamma-secretasa, que libera el dominio intracelular de Notch (NICD) de la membrana. El NICD se transloca al núcleo y se une a la proteína de unión al ADN CSL/RBP-J junto con coactivadores, convirtiendo un complejo represor en un activador de los genes diana de Notch (Kopan & Ilagan, 2009). Dado que la activación consume el receptor, la respuesta es intrínsecamente transitoria y está estrechamente ligada al contacto celular continuo. La vía integra señales para controlar las decisiones de destino celular en muchos contextos de desarrollo (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Los componentes de Notch están mutados en varios tipos de cáncer, donde la vía puede ser activadora o supresora dependiendo del contexto tisular, y las mutaciones heredadas de Notch causan trastornos del desarrollo y vasculares (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Esta entrada resume esas asociaciones como conocimiento de base y no constituye una base para el diagnóstico o el tratamiento.

Evidence & guidelines

La biología de Notch se establece a través de la genética del desarrollo, la bioquímica y los estudios estructurales resumidos en revisiones autorizadas, y es ciencia de referencia más que el tema de guías clínicas. Las revisiones citadas representan el mecanismo de consenso.

History

El gen Notch fue descrito por primera vez en Drosophila, donde una pérdida parcial producía márgenes alados con muescas, y décadas de trabajo genético establecieron su papel en las decisiones de destino celular. Los estudios moleculares identificaron posteriormente los receptores, los ligandos y el mecanismo de activación proteolítica, culminando en la visión moderna de Notch como una vía de proteólisis regulada que se conecta directamente con la transcripción.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

¿Por qué Notch solo señaliza entre células en contacto?

Tanto el ligando como el receptor están anclados en las membranas de células adyacentes, por lo que la activación requiere contacto físico directo; es una señal yuxtacrina en lugar de una señal difusible.

¿Qué es el dominio intracelular de Notch?

Es la parte del receptor Notch que se escinde de la membrana tras la activación y luego actúa en el núcleo como parte de un complejo activador de la transcripción en los genes diana.