Unión Ribosomal y Selectividad Bacteriana

Este tema aborda el principio unificador detrás de los antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas: dónde se une cada clase en el ribosoma bacteriano y por qué esos sitios permiten que los fármacos supriman la traducción bacteriana mientras que, en gran medida, respetan al huésped. Las diferencias estructurales entre el ribosoma bacteriano 70S y el ribosoma citoplasmático eucariota son lo que hace posible la inhibición selectiva.

Definition

La unión ribosomal y la selectividad bacteriana se refieren a la base estructural y funcional por la cual los antibióticos reconocen sitios definidos en el ribosoma bacteriano e inhiben la traducción, y a las diferencias entre los ribosomas bacterianos y del huésped que permiten que estos fármacos actúen selectivamente sobre el patógeno.

Scope

La entrada cubre la arquitectura del ribosoma bacteriano, los principales sitios de unión funcionales explotados por los antibióticos (el sitio de decodificación de la subunidad 30S y el centro de peptidil transferasa y el túnel de salida de la subunidad 50S), la base estructural de la toxicidad selectiva y cómo los cambios en el sitio objetivo erosionan tanto la unión como la selectividad. Es una síntesis de referencia-educativa, no una guía de prescripción.

Core questions

• ¿Cuáles son los principales sitios funcionales en el ribosoma bacteriano a los que se dirigen los antibióticos?
• ¿Por qué estos fármacos pueden inhibir la traducción bacteriana sin inhibir igualmente la del huésped?
• ¿Cómo refinaron las estructuras cristalinas del ribosoma nuestra comprensión de la unión de antibióticos?
• ¿Cómo las mutaciones en el sitio objetivo y las modificaciones del ARNr anulan la unión y reducen la selectividad?

Key concepts

• Ribosoma bacteriano 70S versus ribosoma eucariota 80S
• ARN ribosomal como principal objetivo farmacológico
• Sitio de decodificación (A) 30S
• Centro de peptidil transferasa 50S
• Túnel de salida del péptido naciente
• Toxicidad selectiva y sus límites
• Mutación del sitio objetivo y metilación del ARNr

Mechanisms

El ribosoma bacteriano es una máquina de ribonucleoproteínas de dos subunidades: la subunidad pequeña (30S) decodifica el ARN mensajero en el sitio A, y la subunidad grande (50S) cataliza la formación de enlaces peptídicos en el centro de peptidil transferasa y canaliza la nueva proteína a través de un túnel de salida. La mayoría de los antibióticos dirigidos al ribosoma se unen al ARN ribosomal en lugar de a la proteína ribosomal, en uno de estos sitios funcionales. Los experimentos de huella (footprinting) mapearon por primera vez los contactos de los antibióticos en regiones conservadas del ARNr 16S, y la determinación de estructuras de resolución atómica de las subunidades 30S y 50S, incluidos los complejos con antibióticos unidos, mostró directamente cómo se posiciona cada clase y cómo perturba la decodificación, la catálisis o la salida del péptido. La selectividad surge porque los sitios correspondientes en el ribosoma citoplasmático eucariota difieren en secuencia y forma, por lo que los fármacos se unen al objetivo bacteriano con mucha más avidez; esta selectividad es relativa, y donde los ribosomas mitocondriales del huésped se asemejan al objetivo bacteriano, puede ser incompleta, contribuyendo a ciertas toxicidades. La resistencia frecuentemente funciona alterando los mismos nucleótidos que forman el sitio de unión, a través de mutación puntual o metilación enzimática, debilitando simultáneamente la unión del fármaco.

Clinical relevance

Comprender la unión ribosomal y la selectividad une las clases de antibióticos: explica por qué los fármacos que comparten una región de unión muestran resistencia cruzada, por qué la selectividad nunca es absoluta y por qué las mismas características estructurales que permiten la terapia también le imponen límites. Esta entrada presenta la base estructural y mecanística para referencia y educación y no ofrece orientación sobre tratamiento o dosificación.

Evidence & guidelines

Las asignaciones de sitios de unión se basan en el análisis bioquímico de las interacciones antibiótico-ARNr y en las estructuras cristalinas de resolución atómica de las subunidades bacterianas 30S y 50S y sus complejos con antibióticos, un trabajo que se convirtió en la base estructural para interpretar cómo actúa todo este grupo de fármacos.

History

A lo largo de las décadas de 1980 y 1990, los sitios de unión de los antibióticos ribosomales se infirieron a partir de la genética y del análisis químico de huella en el ARN ribosomal, lo que localizó muchos fármacos en regiones funcionales conservadas. El avance se produjo alrededor del año 2000 con las estructuras cristalinas de alta resolución de las subunidades 30S y 50S, y luego de las subunidades unidas a antibióticos, lo que hizo que los sitios de unión y su relación con la función ribosomal fueran directamente visibles. Este trabajo estructural, honrado con el Premio Nobel de Química de 2009, replanteó toda la clase en torno a objetivos moleculares precisos.

Key figures

• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath

Seminal works

• moazed-noller-1987
• ban-2000
• wimberly-2000
• carter-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

¿Por qué la mayoría de los antibióticos dirigidos al ribosoma se unen al ARN en lugar de a las proteínas ribosomales?

El corazón funcional del ribosoma, incluido el sitio de decodificación y el centro de peptidil transferasa, está construido a partir de ARN ribosomal, por lo que los fármacos que interfieren con estas actividades se unen a elementos de ARN conservados; esto también explica por qué tantos mecanismos de resistencia actúan mutando o modificando el ARN ribosomal.

Si estos fármacos se dirigen al ribosoma, ¿por qué no dañan la síntesis de proteínas humanas?

El ribosoma citoplasmático humano difiere en secuencia y forma en los sitios relevantes, por lo que los fármacos se unen al ribosoma bacteriano con mucha más fuerza. La selectividad es relativa en lugar de absoluta, y debido a que los ribosomas mitocondriales humanos se asemejan a los bacterianos, ayuda a explicar algunas toxicidades características.