Tetraciclinas y glicilciclinas

Las tetraciclinas (como la tetraciclina y la doxiciclina) y las glicilciclinas (como la tigeciclina) son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que se unen a la subunidad ribosomal 30S y bloquean la unión del aminoacil-tRNA entrante al ribosoma. Las glicilciclinas son derivados de tetraciclina diseñados para superar los dos mecanismos más comunes de resistencia a las tetraciclinas.

Definition

Las tetraciclinas son antibióticos policíclicos que se unen a la subunidad 30S y evitan que el aminoacil-tRNA se una al sitio A ribosomal, deteniendo la elongación; las glicilciclinas son derivados semisintéticos de tetraciclina con un sustituyente que restaura la actividad contra organismos resistentes por eflujo o protección ribosomal.

Scope

Este tema cubre el objetivo ribosomal, el mecanismo de bloqueo de la elongación, el amplio espectro de estos agentes, los principales mecanismos de resistencia (eflujo y protección ribosomal), y cómo las glicilciclinas fueron diseñadas para evadirlos. Es una entrada de referencia farmacológica, no una guía de prescripción.

Core questions

• ¿Cómo bloquean las tetraciclinas la elongación en la subunidad 30S?
• ¿Por qué las tetraciclinas se consideran de amplio espectro y bacteriostáticas?
• ¿Cuáles son los dos mecanismos dominantes de resistencia a las tetraciclinas?
• ¿Cómo superan las glicilciclinas, como la tigeciclina, la resistencia clásica a las tetraciclinas?

Key concepts

• Unión al sitio A de la 30S
• Bloqueo de la acomodación del aminoacil-tRNA
• Detención bacteriostática de la elongación
• Actividad de amplio espectro (incluidos organismos atípicos)
• Bombas de eflujo Tet
• Proteínas de protección ribosomal
• Evasión de eflujo y protección por glicilciclinas

Mechanisms

Las tetraciclinas se unen a la subunidad ribosomal 30S en un sitio que se superpone al sitio aminoacilo (A), donde los estudios estructurales de la subunidad 30S localizaron la posición de unión primaria. Al ocupar este sitio, impiden estéricamente que el aminoacil-tRNA entrante se acomode en el ribosoma, por lo que cada ronda de elongación se interrumpe; debido a que esta detención es reversible y no destruye el ribosoma, el efecto es bacteriostático. Las bacterias resisten las tetraciclinas principalmente por dos vías: bombas de eflujo dependientes de energía (codificadas por genes tet) que expulsan el fármaco, y proteínas de protección ribosomal que desalojan el fármaco de su sitio de unión. Las glicilciclinas como la tigeciclina llevan un sustituyente voluminoso en el núcleo de tetraciclina que fortalece la unión ribosomal y las convierte en sustratos deficientes para las bombas de eflujo comunes y resistentes a la protección ribosomal, restaurando la actividad contra muchas cepas resistentes a las tetraciclinas.

Clinical relevance

Las tetraciclinas y las glicilciclinas son valoradas por su cobertura de amplio espectro que incluye varios patógenos atípicos e intracelulares, y su mecanismo explica tanto su comportamiento bacteriostático como la lógica de diseño de las glicilciclinas como agentes para organismos resistentes. Esta entrada describe la farmacología de las clases como referencia y no es una guía para la selección o dosificación de medicamentos.

Evidence & guidelines

El modo de acción, el espectro y los mecanismos de resistencia por eflujo y protección ribosomal se recopilan en revisiones exhaustivas de la clase de tetraciclinas, mientras que la posición de unión a la 30S se establece mediante estructuras cristalinas de la subunidad pequeña; la farmacología de la clase se resume en referencias estándar.

History

La clortetraciclina, la primera tetraciclina, fue descubierta a finales de la década de 1940, y la clase se convirtió rápidamente en un pilar de la terapia de amplio espectro. A medida que se extendió la resistencia mediada por eflujo y protección ribosomal, las glicilciclinas se desarrollaron como derivados de última generación, con la tigeciclina introducida a mediados de la década de 2000 para abordar esos mecanismos de resistencia. Los detalles moleculares de la unión de la tetraciclina a la subunidad 30S se aclararon mediante cristalografía ribosomal alrededor del año 2000.

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

¿Cómo evitan las glicilciclinas como la tigeciclina la resistencia a las tetraciclinas?

Mantienen el núcleo de tetraciclina pero añaden una cadena lateral voluminosa que se une al ribosoma con mayor fuerza y convierte al fármaco en un objetivo deficiente para las bombas de eflujo comunes y las proteínas de protección ribosomal que vencen a las tetraciclinas más antiguas, por lo que siguen siendo activas contra muchas cepas resistentes.

¿Por qué se describen las tetraciclinas como de amplio espectro?

Debido a que bloquean un paso de la elongación común a muchas bacterias, inhiben una amplia gama de organismos grampositivos y gramnegativos, y también varios patógenos atípicos e intracelulares, lo que confiere a la clase un alcance inusualmente amplio.