Oxazolidinonas

Las oxazolidinonas, la clase ejemplificada por linezolid y tedizolid, son antibióticos completamente sintéticos que se unen a la subunidad ribosomal 50S e interfieren con la formación del complejo de iniciación, bloqueando la síntesis de proteínas en su etapa más temprana. Son activas principalmente contra bacterias Grampositivas, incluyendo organismos resistentes como SARM (MRSA) y enterococos resistentes a vancomicina.

Definition

Las oxazolidinonas son antibióticos sintéticos que se unen a la subunidad 50S en el centro de la peptidil transferasa, en el lado del sitio A, y previenen el ensamblaje productivo del complejo de iniciación funcional, inhibiendo así la síntesis de proteínas bacterianas principalmente contra organismos Grampositivos.

Scope

Este tema abarca el origen sintético de la clase, el sitio de unión ribosomal en el centro de la peptidil transferasa, el mecanismo inusual de etapa temprana, el espectro Grampositivo y la base de la selectividad y la resistencia. Es una entrada de referencia farmacológica y no proporciona orientación sobre prescripción o dosificación.

Core questions

• ¿En qué etapa de la traducción actúan las oxazolidinonas y cómo difiere esto de otros fármacos que se unen a la 50S?
• ¿Dónde se unen en la subunidad 50S?
• ¿Por qué el espectro de las oxazolidinonas es esencialmente Grampositivo?
• ¿Cuál es la importancia de una clase completamente sintética sin resistencia cruzada natural?

Key concepts

• Clase de antibióticos completamente sintéticos
• Unión a la 50S en el sitio A del centro de la peptidil transferasa
• Inhibición de la formación del complejo de iniciación
• Espectro Grampositivo (incluyendo SARM, ERV)
• Ausencia de resistencia cruzada preexistente en la introducción
• Mutación del ARNr 23S y resistencia mediada por cfr

Mechanisms

Las oxazolidinonas se unen a la subunidad ribosomal grande (50S) en el centro de la peptidil transferasa, en el lado del sitio A, dentro de la misma región funcional a la que se dirigen varios otros fármacos activos sobre la 50S. En lugar de bloquear la elongación de una cadena ya iniciada, interfieren con la formación de un complejo de iniciación productivo, actuando en un punto inusualmente temprano de la traducción; este mecanismo distintivo es una de las razones por las que la clase no mostró resistencia cruzada con antibióticos utilizados previamente cuando fue introducida. Los fármacos son completamente sintéticos, por lo que, a diferencia de la mayoría de las clases de antibióticos, no se derivaron de productos naturales y las bacterias no habían estado preexpuestas a compuestos relacionados. La resistencia, cuando emerge, implica mutaciones en el ARN ribosomal 23S en el sitio de unión y la adquisición del gen cfr, cuyo producto metila el ARNr y reduce la unión del fármaco.

Clinical relevance

Las oxazolidinonas ofrecen una opción contra infecciones Grampositivas graves, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina, y su mecanismo distintivo de etapa temprana y origen sintético explican la ausencia de resistencia cruzada preexistente en el momento de su introducción. Esta entrada describe la base farmacológica de la clase como referencia y no es una guía para la selección, dosificación o monitorización de fármacos.

Evidence & guidelines

El espectro antibacteriano y el mecanismo del prototipo linezolid se resumen en revisiones mecanísticas in vitro, y la ubicación de unión en el centro de la peptidil transferasa es consistente con las estructuras cristalinas de los complejos 50S-antibiótico; la farmacología de la clase se compila en referencias estándar.

History

El andamiaje de oxazolidinona se exploró por primera vez como antibacteriano a finales de la década de 1980, y linezolid se convirtió en el primer miembro de la clase aprobado para uso clínico alrededor del año 2000, la primera clase de antibióticos genuinamente nueva en décadas. Debido a que los agentes son sintéticos y actúan en una etapa temprana inusual de la traducción, entraron en la práctica sin resistencia cruzada preexistente, aunque posteriormente surgieron mutaciones en el sitio objetivo y la metiltransferasa cfr transferible. Un agente de segunda generación, tedizolid, le siguió.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

¿Por qué las oxazolidinonas no tuvieron resistencia cruzada con antibióticos más antiguos cuando fueron introducidas?

Son una clase completamente sintética con un modo de unión distintivo y actúan en una etapa temprana de iniciación de la traducción, en lugar de las etapas de elongación a las que se dirigen la mayoría de los otros antibióticos ribosomales, por lo que los mecanismos de resistencia seleccionados por fármacos anteriores no protegieron a las bacterias contra ellas.

¿Por qué las oxazolidinonas se utilizan principalmente para infecciones Grampositivas?

Su actividad antibacteriana se concentra contra organismos Grampositivos, incluyendo cepas resistentes como SARM y enterococos resistentes a vancomicina, lo que define el nicho en el que se emplea principalmente esta clase.