Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son una clase de antibióticos bactericidas, ejemplificados por la estreptomicina y la gentamicina, que se unen a la subunidad ribosomal 30S e interrumpen la fidelidad de la traducción. Son particularmente activos contra bacterias Gram-negativas aerobias y se destacan tanto por su potencia como por sus características toxicidades renales y del oído interno.

Definition

Los aminoglucósidos son antibióticos aminociclitoles, típicamente aminoazúcares unidos a un anillo de aminociclitol, que se unen al ARN ribosomal 16S de la subunidad 30S y afectan la precisión de la decodificación del aminoacil-ARNt, produciendo un efecto bactericida principalmente contra organismos Gram-negativos aerobios.

Scope

Este tema abarca la química, el objetivo ribosomal, el mecanismo de acción bactericida, la base de la selectividad y los principales mecanismos de resistencia de la clase de los aminoglucósidos. Se trata de una entrada de referencia farmacológica; las toxicidades características se describen de forma mecanicista en lugar de como una guía de monitorización o dosificación.

Core questions

• ¿Cómo se unen los aminoglucósidos a la subunidad 30S y corrompen la fidelidad traslacional?
• ¿Por qué los aminoglucósidos son bactericidas en lugar de meramente bacteriostáticos?
• ¿Qué explica su actividad limitada en condiciones anaerobias?
• ¿Mediante qué mecanismos las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglucósidos?

Key concepts

• Unión al sitio A (sitio de decodificación) del ARN ribosomal 16S
• Pérdida de la fidelidad traslacional y codificación errónea
• Acción bactericida dependiente de la concentración
• Captación dependiente de oxígeno
• Enzimas modificadoras de aminoglucósidos (acetil-, fosfo-, nucleotidiltransferasas)
• Resistencia por metiltransferasa del ARN ribosomal 16S
• Nefrotoxicidad y ototoxicidad

Mechanisms

Los aminoglucósidos se unen al sitio de decodificación (A) del ARN ribosomal 16S dentro de la subunidad 30S. Estudios estructurales y bioquímicos localizaron esta unión en un bucle interno conservado de la hélice 44, donde el fármaco estabiliza una conformación del ARNr que el ribosoma normalmente adopta solo cuando está presente un par codón-anticodón correcto. El ribosoma es así inducido a aceptar aminoacil-ARNt casi cognados, lo que reduce la fidelidad de la decodificación y genera proteínas aberrantes; esta pérdida de precisión, junto con los efectos sobre la integridad de la membrana de los productos mal traducidos, subyace a la acción bactericida que distingue a los aminoglucósidos de muchos otros fármacos dirigidos al ribosoma. Su entrada en la célula requiere un paso de transporte dependiente de oxígeno, lo que ayuda a explicar su escasa actividad contra anaerobios. La resistencia surge principalmente a través de la modificación enzimática del fármaco por acetil-, fosfo- y nucleotidiltransferasas, y a través de la metilación del sitio objetivo del ARN ribosomal 16S.

Clinical relevance

Los aminoglucósidos son una opción importante contra infecciones graves por Gram-negativos aerobios, y su mecanismo explica su actividad bactericida, dependiente de la concentración, así como su potencial nefrotóxico y ototóxico característico. Esta entrada presenta la base farmacológica de la clase como referencia y no proporciona recomendaciones de dosificación, monitorización o tratamiento individualizado.

Evidence & guidelines

El mecanismo y la resistencia a nivel de clase se resumen en revisiones exhaustivas y textos de farmacología estándar, mientras que la base molecular de la unión al sitio A se establece mediante estudios de huella (footprinting) y por estructuras cristalinas de la subunidad 30S en complejo con aminoglucósidos.

History

La estreptomicina, aislada de Streptomyces griseus en 1943, fue el primer aminoglucósido y el primer antibiótico eficaz contra la tuberculosis, y su descubrimiento impulsó la clase. Miembros posteriores como la kanamicina, la gentamicina, la tobramicina y la amikacina ampliaron el espectro y abordaron cierta resistencia. La interacción molecular de los aminoglucósidos con el ARN ribosomal 16S se cartografió mediante huella química (chemical footprinting) a finales de la década de 1980 y luego se visualizó directamente en estructuras cristalinas ribosomales alrededor del año 2000.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

¿Por qué los aminoglucósidos son bactericidas cuando muchos antibióticos dirigidos al ribosoma son solo bacteriostáticos?

En lugar de simplemente detener el ribosoma, los aminoglucósidos corrompen la precisión de la traducción, de modo que la célula produce proteínas mal traducidas; estos productos defectuosos, incluidas las proteínas de membrana mal plegadas, contribuyen a la muerte celular, confiriendo a la clase un efecto bactericida en lugar de meramente bacteriostático (que detiene el crecimiento).

¿Por qué los aminoglucósidos funcionan mal contra las bacterias anaerobias?

Su captación en la célula bacteriana depende de un proceso de transporte que requiere oxígeno, por lo que en condiciones anaerobias llega muy poco fármaco al ribosoma para actuar, lo cual es una de las razones por las que esta clase se reserva en gran medida para organismos Gram-negativos aerobios.