Macrólidos y Lincosamidas

Los macrólidos (como la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina) y las lincosamidas (como la clindamicina) son clases de antibióticos que se unen a la subunidad ribosomal 50S cerca de la entrada del túnel de salida del péptido naciente y bloquean la elongación de la cadena proteica en crecimiento. Generalmente son bacteriostáticos y comparten sitios de unión superpuestos y mecanismos de resistencia a pesar de su química distinta.

Definition

Los macrólidos son antibióticos construidos alrededor de un gran anillo de lactona macrocíclica, y las lincosamidas son agentes estructuralmente distintos; ambos se unen a la subunidad 50S en el túnel de salida adyacente al centro de la peptidil transferasa y bloquean la elongación de los polipéptidos nacientes, produciendo generalmente un efecto bacteriostático.

Scope

Este tema abarca el sitio de unión ribosomal, el mecanismo por el cual estos agentes detienen la traducción, la acción típicamente bacteriostática y la resistencia cruzada que vincula a ambas clases. Es una entrada de referencia farmacológica y no proporciona orientación sobre prescripción o dosificación.

Core questions

• ¿Dónde se unen los macrólidos y las lincosamidas en la subunidad 50S, y cómo bloquea esto la traducción?
• ¿Por qué estos agentes son generalmente bacteriostáticos?
• ¿Qué cambio molecular explica la resistencia cruzada entre macrólidos y lincosamidas?
• ¿Cómo confiere la metilación del sitio diana el fenotipo de resistencia MLS?

Key concepts

• Unión a la subunidad 50S y al ARNr 23S
• Obstrucción del túnel de salida del péptido naciente
• Detención bacteriostática de la elongación
• Sitios de unión superpuestos de macrólidos y lincosamidas
• Fenotipo de resistencia MLS_B
• Metilación del ARNr 23S codificada por erm
• Eflujo y resistencia enzimática

Mechanisms

Los macrólidos y las lincosamidas se unen dentro de la subunidad ribosomal grande (50S) en un sitio formado en gran parte por el ARN ribosomal 23S, ubicado en la entrada del túnel por el cual el polipéptido naciente abandona el ribosoma, cerca del centro de la peptidil transferasa. Las estructuras cristalinas de la subunidad 50S unida a estos antibióticos mostraron que el fármaco ocluye este túnel, de modo que a medida que la cadena peptídica se elonga, choca con el antibiótico unido y la traducción se detiene; debido a que el ribosoma está bloqueado en lugar de destruido, el efecto es generalmente bacteriostático. Los sitios de unión de macrólidos y lincosamidas se superponen, razón por la cual un solo cambio de resistencia puede afectar a ambas clases: la metilación de un residuo clave de adenina en el ARNr 23S por metiltransferasas codificadas por erm reduce la unión del fármaco y produce el fenotipo de resistencia combinado a macrólidos-lincosamidas-estreptogramina B (MLS_B). La resistencia adicional surge a través del eflujo activo y la inactivación enzimática del fármaco.

Clinical relevance

Los macrólidos y las lincosamidas se utilizan ampliamente contra infecciones respiratorias, cutáneas y ciertas infecciones atípicas y anaerobias, y su sitio de unión compartido explica tanto su espectro superpuesto como la resistencia cruzada que puede comprometer a todo el grupo a la vez. Esta entrada describe el mecanismo farmacológico de las clases como referencia y no es una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El sitio de unión del túnel de salida se establece mediante estructuras cristalinas de complejos 50S-antibiótico, y los mecanismos de resistencia, particularmente la metilación del ARNr mediada por erm y el fenotipo MLS, se compilan en revisiones sobre la resistencia a macrólidos y en referencias farmacológicas estándar.

History

La eritromicina, el macrólido prototipo, se introdujo a principios de la década de 1950, y le siguieron las lincosamidas lincomicina y, posteriormente, clindamicina. La base genética y bioquímica de la resistencia MLS a través de la metilación del ARNr se dilucidó a lo largo de las décadas siguientes, y la ubicación precisa de los fármacos en el túnel de salida de la subunidad 50S se visualizó directamente cuando las estructuras de alta resolución de las subunidades grandes unidas a antibióticos estuvieron disponibles alrededor de 2001.

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

¿Por qué la resistencia a un macrólido a menudo también significa resistencia a la clindamicina?

Debido a que los macrólidos y las lincosamidas se unen a sitios superpuestos en la subunidad 50S, un solo cambio, como la metilación de una adenina clave del ARNr 23S por una enzima erm, puede reducir la unión de ambas clases a la vez, produciendo el fenotipo de resistencia MLS vinculado.

¿Cómo detienen los macrólidos la producción de proteínas por parte de una bacteria si no bloquean el primer enlace peptídico?

Se sitúan en el túnel por el cual la proteína en crecimiento abandona el ribosoma, de modo que una vez que la cadena se ha extendido unos pocos residuos, choca con el fármaco unido y la elongación se detiene, interrumpiendo la producción de la proteína de longitud completa.