Plegamiento de Proteínas y Chaperonas Moleculares

El plegamiento de proteínas es el proceso por el cual un polipéptido recién sintetizado adopta su estructura tridimensional específica, la cual es necesaria para su función. La información para el plegamiento está contenida en la secuencia de aminoácidos, pero dentro de la célula, que es un ambiente con alta concentración de macromoléculas, muchas proteínas no pueden plegarse de manera fiable por sí solas. Las chaperonas moleculares son proteínas que se unen a cadenas desplegadas o parcialmente plegadas, evitan que se agreguen y les ayudan a alcanzar el estado nativo.

Definition

El plegamiento de proteínas es la adquisición por un polipéptido de su conformación tridimensional nativa, y las chaperonas moleculares son proteínas que asisten este proceso uniéndose a estados no nativos, previniendo la agregación y promoviendo el plegamiento correcto, sin formar parte de la estructura final.

Scope

Este tema abarca la base termodinámica del plegamiento, el paisaje energético del plegamiento y el problema de la agregación, así como los principales sistemas de chaperonas (como las proteínas de choque térmico y las chaperoninas) que asisten el plegamiento. Es una referencia molecular y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Qué determina la forma plegada de una proteína?
• ¿Por qué el plegamiento dentro de la célula es más difícil que en una solución diluida?
• ¿Cómo ayudan las chaperonas a que una cadena se pliegue sin dictar su estructura final?
• ¿Qué sucede cuando el plegamiento falla?

Key concepts

• Conformación nativa
• Paisaje energético de plegamiento
• Colapso hidrofóbico
• Agregación y plegamiento incorrecto
• Chaperonas moleculares
• Proteínas de choque térmico (Hsp70, Hsp90)
• Chaperoninas (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Proteostasis

Key theories

Hipótesis termodinámica de Anfinsen

La estructura nativa de una proteína está determinada por su secuencia de aminoácidos y es la conformación de menor energía libre bajo condiciones fisiológicas, por lo que las instrucciones de plegamiento son intrínsecas a la secuencia.

Plegamiento asistido por chaperonas

En la célula con alta concentración de macromoléculas, las chaperonas no contienen información de plegamiento en sí mismas, pero asisten cinéticamente el plegamiento uniéndose transitoriamente a regiones hidrofóbicas expuestas de cadenas no nativas, previniendo la agregación y dando a la proteína repetidas oportunidades para alcanzar su estado nativo.

Mechanisms

Debido a que el plegamiento nativo es el estado de menor energía libre codificado por la secuencia (Anfinsen, 1973), un polipéptido explora un paisaje energético en forma de embudo hacia ese estado. Sin embargo, la alta concentración de proteínas en el citosol hace que los segmentos hidrofóbicos expuestos sean propensos a la agregación. Las chaperonas, como el sistema Hsp70, se unen a estos segmentos en cadenas nacientes y desnaturalizadas por estrés, mientras que las chaperoninas como GroEL/GroES y la TRiC/CCT eucariota encierran los sustratos en una cámara que favorece el plegamiento productivo; los ciclos de unión y liberación impulsados por ATP protegen la cadena hasta que alcanza su estado nativo (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013).

Clinical relevance

Cuando el plegamiento falla y las proteínas se pliegan incorrectamente o se agregan, el resultado puede contribuir a enfermedades, y la red de chaperonas forma parte del sistema más amplio de proteostasis cuyo ajuste se estudia como una vía de intervención (Balch et al., 2008). Esta entrada explica el mecanismo normal y su relevancia general y no es una base para el diagnóstico o tratamiento.

History

Los experimentos de replegamiento de Anfinsen a mediados del siglo XX establecieron que la secuencia dicta la estructura, enmarcando el plegamiento como un problema de autoensamblaje. A partir de finales de la década de 1980, el descubrimiento de que las proteínas de choque térmico y las chaperoninas asisten el plegamiento in vivo reconcilió este principio con la realidad de la célula con alta concentración de macromoléculas, y el campo de las chaperonas se expandió hacia el concepto moderno de proteostasis (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008).

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

Si la secuencia determina el plegamiento, ¿por qué se necesitan chaperonas?

La secuencia sigue especificando la estructura final, pero en la célula con alta concentración de macromoléculas, las cadenas parcialmente plegadas pueden unirse y agregarse antes de plegarse. Las chaperonas evitan esto y dan a la cadena repetidas oportunidades para alcanzar su estado nativo; no cambian cuál es ese estado.

¿Son las chaperonas moleculares lo mismo que las proteínas a las que ayudan a plegarse?

No. Las chaperonas son proteínas separadas que se unen a cadenas no nativas de forma transitoria y no forman parte del producto final plegado.