Efectos Aditivos y Supra-Aditivos

Un efecto aditivo es el punto de referencia de la no interacción: el efecto combinado de dos fármacos es exactamente lo que predicen sus contribuciones individuales. Un efecto supra-aditivo excede esa predicción. Dado que 'aditivo' es una predicción y no un número observable único, la definición de aditividad requiere un modelo de referencia, y los dos modelos clásicos, la aditividad de dosis de Loewe y la independencia de Bliss, pueden generar líneas de base diferentes.

Definition

Un efecto aditivo es un efecto farmacológico combinado igual al predicho por un modelo de referencia de no interacción a partir de los efectos individuales de los fármacos; un efecto supra-aditivo es aquel que excede esta predicción, indicando sinergia bajo el modelo elegido.

Scope

Este tema cubre el significado de la aditividad y la supra-aditividad, los dos modelos de referencia principales que definen la línea de base aditiva (aditividad de Loewe e independencia de Bliss), y cómo las combinaciones observadas se comparan con esa línea de base utilizando el isobolograma, el índice de interacción y el índice de combinación. Es una referencia de farmacología cuantitativa y no aborda combinaciones terapéuticas o dosis específicas.

Core questions

• ¿Qué significa 'aditivo' y por qué requiere un modelo de referencia?
• ¿En qué se diferencian la aditividad de dosis de Loewe y la independencia de Bliss?
• ¿Cuándo es la aditividad de dosis la línea de base apropiada?
• ¿Cómo se detecta y mide una desviación supra-aditiva (sinérgica)?
• ¿Qué indica un valor del índice de interacción?

Key concepts

• Aditividad como línea de base de no interacción
• Aditividad de dosis de Loewe
• Independencia de Bliss
• Línea de aditividad
• Índice de interacción
• Supra-aditividad (sinergia) versus infra-aditividad
• Dependencia del modelo de referencia

Key theories

Aditividad de dosis de Loewe

Trata dos fármacos como diluciones uno del otro que comparten un mecanismo común; la aditividad es la línea que conecta las dosis equiefectivas de cada fármaco por separado, y el índice de interacción mide la desviación de la misma.

Independencia de Bliss

Trata los fármacos como si actuaran de forma independiente sobre el mismo resultado, por lo que el efecto fraccional combinado esperado se calcula mediante la independencia probabilística; las desviaciones definen sinergia o antagonismo bajo esa suposición.

Mechanisms

La aditividad es una predicción generada por un modelo de referencia, que luego se compara con el efecto combinado observado. Bajo la aditividad de dosis de Loewe, se asume que dos fármacos actúan como si fueran el mismo agente con diferentes potencias; la combinación es aditiva si para lograr un efecto dado se utilizan dosis que se encuentran exactamente en la isobola que conecta la dosis equiefectiva de cada fármaco. El índice de interacción de Tallarida expresa cuán lejos se encuentra la combinación observada de esa línea, con valores inferiores a uno que indican supra-aditividad. Bajo la independencia de Bliss, se asume que los fármacos actúan de forma independiente, y el efecto combinado esperado se deriva de la multiplicación de sus fracciones de no-efecto. El modelo elegido es importante porque los mismos datos pueden ser aditivos bajo un modelo y supra-aditivos bajo el otro; la aditividad de Loewe es generalmente la línea de base apropiada cuando los fármacos comparten un mecanismo.

Clinical relevance

Distinguir una combinación meramente aditiva de una genuinamente supra-aditiva es fundamental para interpretar la evidencia de combinaciones, incluyendo la evidencia sobre efectos terapéuticos o adversos reforzados. Esta entrada es una referencia conceptual para esa distinción y no proporciona recomendaciones de combinación, dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

La evidencia de apoyo es metodológica: el trabajo de Tallarida sobre el índice de interacción y las isobolas (2002, 2011, 2012) y el marco del índice de combinación de Chou (2006) definen cómo se especifica la aditividad y cómo se cuantifican las desviaciones supra-aditivas. Estos son métodos de referencia analíticos, no guías clínicas.

History

El concepto isobolográfico de aditividad de dosis de Loewe y el criterio de independencia de Bliss, ambos formulados en la primera mitad del siglo XX, proporcionaron las dos definiciones duraderas de una línea de base aditiva. Tallarida más tarde dio al índice de interacción una base estadística, y el enfoque de efecto mediano de Chou y Talalay incrustó la aditividad dentro de un marco de índice de combinación que abarca la curva dosis-respuesta.

Debates

¿Qué modelo de referencia define 'aditivo'?

La aditividad de dosis de Loewe y la independencia de Bliss se basan en diferentes suposiciones (mecanismo compartido versus independiente) y pueden clasificar la misma combinación de manera diferente; no existe una única línea de base universalmente correcta, por lo que la elección del modelo debe justificarse.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

¿Es 'aditivo' lo mismo que 'no interacción'?

Sí, en el sentido técnico: un efecto aditivo es el efecto predicho cuando los fármacos no interactúan en el sitio de acción. Si una combinación se considera aditiva depende del modelo de referencia de no interacción que se aplique.

¿Por qué dos analistas pueden discrepar sobre si una combinación es sinérgica?

Porque la sinergia se define en relación con una línea de base aditiva, y los modelos de Loewe y Bliss pueden producir líneas de base diferentes. Una combinación que es supra-aditiva bajo un modelo puede ser aditiva bajo el otro.