Lipofilicidad y Coeficiente de Reparto (LogP)
La lipofilicidad expresa la afinidad relativa de un fármaco por los entornos lipídicos frente a los acuosos y se cuantifica más comúnmente como el logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua (logP). Como propiedad de preformulación, condiciona la permeabilidad de la membrana, la solubilidad y el comportamiento de reparto, y es un determinante clave de la desarrollabilidad de un candidato.
Definition
El coeficiente de reparto (P) es la relación de equilibrio de la concentración de un compuesto en una fase orgánica (convencionalmente n-octanol) con su concentración en agua para las especies no ionizadas, generalmente reportado como logP; el coeficiente de distribución (logD) es la relación análoga dependiente del pH que incluye las especies ionizadas.
Scope
La entrada cubre la definición y medición del coeficiente de reparto (logP) para las especies no ionizadas, el coeficiente de distribución (logD) que tiene en cuenta la ionización a un pH dado, la relación de la lipofilicidad con la permeabilidad y la solubilidad, la estimación computacional y su lugar en las heurísticas de desarrollabilidad. Es contenido de referencia más que un protocolo de cribado.
Core questions
- ¿Cómo se relaciona la lipofilicidad (logP) con la permeabilidad de la membrana y la solubilidad acuosa?
- ¿Qué distingue el coeficiente de reparto (logP) del coeficiente de distribución dependiente del pH (logD)?
- ¿Cómo se mide y estima la lipofilicidad, y cómo informa la desarrollabilidad?
Key concepts
- Coeficiente de reparto (logP)
- Coeficiente de distribución (logD)
- Sistema octanol-agua
- Relación lipofilicidad-permeabilidad
- Compensación lipofilicidad-solubilidad
- Medición por agitación en matraz y cromatográfica
- Estimación computacional de logP
Mechanisms
La lipofilicidad capta la facilidad con la que una molécula abandona el agua para entrar en una fase similar a los lípidos, modelada por el reparto entre n-octanol y agua. El coeficiente de reparto no ionizado (logP) refleja la afinidad intrínseca, mientras que el coeficiente de distribución (logD) incorpora la fracción ionizada a un pH dado y, por lo tanto, representa mejor el comportamiento en condiciones fisiológicas para los fármacos ionizables. Una lipofilicidad moderada favorece la permeación pasiva a través de las membranas lipídicas, pero un aumento del logP generalmente disminuye la solubilidad acuosa, produciendo una compensación central para la desarrollabilidad: si es demasiado baja, una molécula permea mal; si es demasiado alta, se disuelve mal y puede unirse de forma inespecífica. La lipofilicidad se mide mediante métodos de agitación en matraz o cromatográficos y se estima computacionalmente a partir de la estructura, y aparece como un parámetro en heurísticas de "drug-likeness" ampliamente utilizadas.
Clinical relevance
Dado que la lipofilicidad influye en la absorción y la distribución, ayuda a explicar por qué fármacos estructuralmente similares difieren en la exposición oral, y se utiliza para señalar riesgos de desarrollabilidad tempranamente. Esta entrada describe una propiedad fisicoquímica con fines de referencia y educativos y no es una base para prescribir o para una terapia individualizada.
Evidence & guidelines
Leo, Hansch y Elkins (1971) establecieron el uso sistemático de los coeficientes de reparto en la química medicinal, y Lipinski et al. (2001) incorporaron la lipofilicidad en las heurísticas de desarrollabilidad, relacionándola con la solubilidad y la permeabilidad. Su papel biofarmacéutico se conecta con la dimensión de permeabilidad del marco de clasificación de Amidon et al. (1995).
History
El uso cuantitativo del coeficiente de reparto octanol-agua surgió del trabajo de estructura-actividad de Hansch y Leo, cuya revisión de 1971 sistematizó los coeficientes de reparto y su medición y estimación. Lipinski et al. (2001) popularizaron posteriormente la lipofilicidad como filtro de desarrollabilidad, consolidando el logP y el logD como parámetros rutinarios de preformulación.
Key figures
- Corwin Hansch
- Albert Leo
- Christopher A. Lipinski
Related topics
Seminal works
- leo-1971
- lipinski-2001
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre logP y logD?
- LogP es el coeficiente de reparto de la forma no ionizada de un compuesto entre octanol y agua, mientras que logD es el coeficiente de distribución dependiente del pH que tiene en cuenta tanto las especies ionizadas como las no ionizadas a un pH específico.
- ¿Por qué es importante la lipofilicidad en la preformulación?
- La lipofilicidad influye tanto en la permeabilidad de la membrana como en la solubilidad acuosa en direcciones opuestas, por lo que ayuda a anticipar qué tan bien se absorberá un candidato y si puede ser necesario mejorar la solubilidad.