Lipofilicidad e Hidrofobicidad

La lipofilicidad es la tendencia de una molécula a distribuirse en un entorno no polar (similar a los lípidos) en lugar de en agua, y es una de las propiedades fisicoquímicas más influyentes en la química medicinal. Rige cómo un fármaco atraviesa las membranas, se une a su diana, y es metabolizado y eliminado, razón por la cual se sitúa en el centro del razonamiento estructura-actividad.

Definition

La lipofilicidad es la afinidad de un compuesto por una fase lipofílica (no polar) en relación con una fase acuosa, cuantificada más comúnmente por el logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua (log P) para la especie neutra, o el coeficiente de distribución (log D) a un pH determinado para compuestos ionizables.

Scope

Esta entrada aborda cómo se define y mide la lipofilicidad (coeficientes de reparto y distribución), el efecto hidrofóbico que la impulsa, el papel que desempeña en la absorción, la unión y la eliminación, y las reglas de diseño basadas en propiedades que la limitan. Trata la lipofilicidad como un determinante fisicoquímico de la actividad, no como un consejo clínico.

Core questions

• ¿Cómo se define y mide la lipofilicidad, y en qué se diferencian log P y log D?
• ¿Por qué el efecto hidrofóbico impulsa el reparto y la unión?
• ¿Cómo influye la lipofilicidad en la permeabilidad de la membrana, la unión a la diana, la solubilidad y la eliminación metabólica?
• ¿Qué rango de lipofilicidad se asocia con un comportamiento favorable similar al de un fármaco, y por qué?

Key concepts

• Coeficiente de reparto (log P)
• Coeficiente de distribución (log D) y dependencia del pH
• Sistema de referencia octanol-agua
• Efecto hidrofóbico
• Permeabilidad de la membrana
• Compensación de la solubilidad acuosa
• Eficiencia lipofílica (LipE/LLE)
• Límite de lipofilicidad de la regla de los cinco

Key theories

Parámetro hidrofóbico en SAR cuantitativo

Dentro de una serie congénerica, la actividad biológica a menudo se correlaciona con un parámetro de sustituyente hidrofóbico derivado de los coeficientes de reparto, por lo que la lipofilicidad puede tratarse como un contribuyente cuantitativo y aditivo a la actividad en el análisis de energía libre lineal (Hansch).

Mechanisms

El efecto hidrofóbico —la liberación entrópica favorable de moléculas de agua ordenadas cuando las superficies no polares se retiran del contacto con el agua— impulsa a una molécula lipofílica a distribuirse en fases lipídicas y a ocultar la superficie no polar contra un sitio de unión. Esta misma propiedad rige la difusión pasiva a través de bicapas lipídicas, por lo que una lipofilicidad moderada tiende a favorecer la permeabilidad de la membrana, mientras que una lipofilicidad excesiva reduce la solubilidad acuosa, aumenta la unión a sitios no diana y a proteínas plasmáticas, y eleva la susceptibilidad al metabolismo oxidativo. La lipofilicidad se cuantifica mediante el reparto de un compuesto entre octanol y agua (log P para la forma neutra) o, para moléculas ionizables, mediante el coeficiente de distribución dependiente del pH, log D. Dado que la actividad obtenida simplemente añadiendo lipofilicidad es a menudo no específica, los químicos rastrean la eficiencia lipofílica para favorecer la potencia que surge de interacciones específicas en lugar de la hidrofobicidad global.

Clinical relevance

La lipofilicidad ayuda a explicar por qué fármacos por lo demás similares difieren en absorción, distribución tisular y eliminación, y por qué aumentar la potencia mediante una lipofilicidad añadida puede empeorar la solubilidad, la unión a dianas no específicas y la estabilidad metabólica. El contenido es información educativa sobre una propiedad fisicoquímica y su papel en el comportamiento de los fármacos, no una guía para la dosificación o el tratamiento individual.

Evidence & guidelines

La comprensión de la lipofilicidad se basa en la literatura fundamental de química físico-orgánica y medicinal —la compilación y el uso de coeficientes de reparto por Leo y Hansch, su incorporación en el SAR cuantitativo, y heurísticas posteriores basadas en propiedades como la regla de los cinco de Lipinski y análisis de la influencia de la lipofilicidad en las decisiones de diseño. Estos son principios de diseño metodológicos más que guías clínicas.

History

Los coeficientes de reparto pasaron de la química física al diseño de fármacos en las décadas de 1960 y 1970, cuando Hansch y Fujita demostraron que un parámetro hidrofóbico derivado del reparto octanol-agua podía correlacionarse con la actividad biológica, y Leo y Hansch compilaron y racionalizaron sistemáticamente los datos de reparto. Para 2001, la lipofilicidad se había convertido en un pilar del diseño basado en propiedades a través de la regla de los cinco de Lipinski, y revisiones posteriores documentaron su influencia omnipresente, a veces problemática, en la toma de decisiones en química medicinal.

Debates

¿Está la lipofilicidad creciente inflando las propiedades de los fármacos candidatos?

Los análisis han argumentado que los químicos medicinales tienden a aumentar la lipofilicidad y el peso molecular al optimizar la potencia, degradando la solubilidad y la selectividad; se propusieron métricas de eficiencia que normalizan la potencia para la lipofilicidad para contrarrestar esta tendencia, aunque se debate cuán estrictamente deben aplicarse tales límites.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre log P y log D?

Log P es el coeficiente de reparto de la forma neutra de un compuesto entre octanol y agua; log D es el coeficiente de distribución a un pH especificado que también tiene en cuenta la fracción ionizada, por lo que para los fármacos ionizables, log D varía con el pH mientras que log P no.

¿Por qué un exceso de lipofilicidad causa problemas en el diseño de fármacos?

Una alta lipofilicidad tiende a disminuir la solubilidad acuosa, aumentar la unión no específica y a dianas no deseadas, elevar la unión a proteínas plasmáticas y hacer que una molécula sea más vulnerable a la oxidación metabólica, por lo que la potencia obtenida puramente añadiendo lipofilicidad a menudo conlleva desventajas.