Tolerancia, dependencia y abstinencia a los opioides

La exposición repetida a opioides produce cambios adaptativos en el sistema nervioso: tolerancia, en la que una dosis determinada produce un efecto menor con el tiempo, y dependencia física, en la que la interrupción abrupta precipita un síndrome de abstinencia. Estas neuroadaptaciones son distintas, aunque relacionadas, con el trastorno por consumo de opioides, y su comprensión es fundamental para la farmacología de los opioides.

Definition

La tolerancia a los opioides es una respuesta reducida a una dosis determinada de opioide después de una exposición repetida; la dependencia física es un estado adaptado en el que la interrupción abrupta o la administración de un antagonista precipita un síndrome de abstinencia característico. Ambos reflejan respuestas neuroadaptativas a la activación sostenida de los receptores opioides.

Scope

El tema abarca las adaptaciones a nivel celular y de circuito que subyacen a la tolerancia y la dependencia física a los opioides, las características de la abstinencia y la distinción conceptual entre dependencia fisiológica y adicción. Se enmarcan estos como fenómenos farmacológicos y fisiopatológicos y no constituyen una guía clínica o de tratamiento.

Core questions

• ¿Qué cambios celulares y sinápticos producen la tolerancia a los opioides?
• ¿Cómo se desarrolla la dependencia física y qué precipita la abstinencia?
• ¿En qué se diferencian la tolerancia y la dependencia física del trastorno por consumo de opioides?
• ¿Qué receptor media las adaptaciones subyacentes a la tolerancia y la abstinencia?

Key concepts

• Tolerancia (respuesta reducida con el tiempo)
• Dependencia física
• Síndrome de abstinencia
• Neuroadaptación
• Desensibilización y regulación a la baja del receptor
• Contradaptación en la señalización de AMPc
• Distinción del trastorno por consumo de opioides

Mechanisms

La activación sostenida de los receptores opioides desencadena cambios compensatorios en múltiples niveles. A nivel del receptor, la exposición repetida a agonistas puede causar desensibilización y alteración del tráfico; dentro de las neuronas, el sistema de AMP cíclico inhibido se regula al alza en compensación, de modo que la retirada del opioide deja un sistema hiperactivo que impulsa los signos de abstinencia. Estas adaptaciones celulares y sinápticas subyacen al desarrollo de la tolerancia y la dependencia (Williams et al., 2001). Que el receptor mu es necesario para estos efectos se demuestra por la ausencia de abstinencia en ratones knockout del receptor mu (Matthes et al., 1996). La tolerancia y la dependencia física son adaptaciones fisiológicas que pueden ocurrir con el uso terapéutico apropiado y están conceptualmente separadas del uso compulsivo y dañino que define el trastorno por consumo de opioides (Volkow & McLellan, 2016).

Clinical relevance

Distinguir la tolerancia y la dependencia física de la adicción es importante para interpretar los efectos de la exposición a opioides a largo plazo y el debate de salud pública sobre el uso de opioides. Esta entrada describe la farmacología y fisiopatología subyacentes como referencia; no es una guía para el manejo de la dependencia, la abstinencia o el trastorno por consumo de opioides, que requieren atención clínica actual.

Epidemiology

El uso de opioides a largo plazo para el dolor crónico se asocia con el desarrollo de tolerancia y dependencia física, y un subconjunto de pacientes progresa al uso indebido o al trastorno por consumo de opioides; los datos de encuestas y observacionales describen cómo se inicia y se mantiene el uso crónico de opioides (Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016).

History

Los fenómenos de tolerancia y abstinencia a los opioides han sido reconocidos clínicamente durante siglos, pero su base mecanicista fue dilucidada a finales del siglo XX a medida que se caracterizaban las adaptaciones celulares como la regulación al alza del sistema de AMPc y la desensibilización de los receptores (Williams et al., 2001). Los estudios genéticos en la década de 1990 vincularon estas adaptaciones al receptor mu (Matthes et al., 1996), y la crisis de opioides del siglo XXI agudizó la atención sobre la distinción entre dependencia fisiológica y adicción (Volkow & McLellan, 2016).

Debates

¿Es la dependencia física lo mismo que la adicción?

La dependencia física y la tolerancia son adaptaciones fisiológicas que pueden surgir con el uso terapéutico legítimo de opioides, mientras que el trastorno por consumo de opioides se define por un uso compulsivo y dañino; confundir ambos ha alimentado conceptos erróneos en el discurso clínico y público.

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

¿Significa la tolerancia que una persona es adicta a los opioides?

No. La tolerancia y la dependencia física son adaptaciones fisiológicas esperadas a la exposición repetida a opioides y pueden ocurrir con un uso terapéutico apropiado; el trastorno por consumo de opioides es una condición distinta definida por un uso compulsivo y dañino a pesar de las consecuencias.

¿Por qué la interrupción abrupta de los opioides causa abstinencia?

Durante la exposición sostenida, el sistema nervioso realiza adaptaciones compensatorias, como la regulación al alza del sistema de AMP cíclico; cuando se retira el opioide, estas adaptaciones quedan sin oposición, produciendo la hiperactividad que se manifiesta como un síndrome de abstinencia.