Neuroadaptación y Tolerancia

La neuroadaptación se refiere a los cambios moleculares, celulares y sinápticos duraderos que experimenta el cerebro en respuesta a la exposición repetida a drogas. Estas adaptaciones subyacen a la tolerancia —la necesidad de dosis mayores para lograr el mismo efecto— y a la dependencia, y ayudan a explicar cómo el cerebro se remodela a lo largo de una adicción.

Definition

La neuroadaptación es el conjunto de cambios compensatorios y desadaptativos en la estructura neural, la señalización y la plasticidad sináptica producidos por la exposición repetida a drogas; la tolerancia es la reducción resultante del efecto de una droga a una dosis determinada, que requiere una escalada para reproducir el efecto original.

Scope

Este tema abarca las formas de plasticidad reclutadas por el consumo crónico de drogas: cambios en receptores y señalización, remodelación sináptica en los circuitos de recompensa, los conceptos de tolerancia, dependencia y sensibilización, y el cambio alostático en el punto de ajuste de la recompensa. Se trata de una referencia mecanicista y no de una guía clínica sobre dosificación o manejo de la abstinencia.

Core questions

• ¿Qué cambios celulares y sinápticos siguen a la exposición repetida a drogas?
• ¿Cómo difieren la tolerancia, la dependencia y la sensibilización mecánicamente?
• ¿Cómo cambia el punto de ajuste de la recompensa del cerebro con el uso crónico?
• ¿Por qué difieren las adaptaciones entre las clases de drogas?

Key concepts

• Tolerancia
• Dependencia física y psicológica
• Sensibilización conductual
• Plasticidad sináptica en circuitos de recompensa
• Regulación a la baja de receptores y adaptación de la señalización
• Punto de ajuste alostático de la recompensa
• Aprendizaje y memoria relacionados con la recompensa

Key theories

Alostasis y cambio del punto de ajuste de la recompensa

Koob y Volkow proponen que el consumo crónico de drogas lleva al cerebro a un nuevo estado alostático en el que la función de recompensa se desregula a la baja y los sistemas de antirrecopensa se regulan al alza, de modo que se necesita más droga para sentirse normal y emergen la tolerancia y el afecto negativo.

Neuroplasticidad por etapas de la adicción

Kalivas y O'Brien enmarcan la adicción como una progresión a través de etapas de plasticidad —desde cambios agudos inducidos por drogas hasta una reorganización relativamente estable de la señalización glutamatérgica en los circuitos corticoestriatales— que afianzan la búsqueda compulsiva de drogas.

Mechanisms

La exposición repetida a drogas desencadena cambios compensatorios en múltiples niveles: alteraciones en el número y la sensibilidad de los receptores, cambios en la señalización intracelular y la expresión génica, y remodelación de las sinapsis en circuitos relacionados con la recompensa, como el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. Hyman y sus colegas enfatizan que las drogas activan los mismos mecanismos de aprendizaje y memoria relacionados con la recompensa utilizados para las recompensas naturales, produciendo asociaciones duraderas. Estas adaptaciones pueden manifestarse como tolerancia (respuesta disminuida a una dosis determinada), dependencia (un estado en el que la retirada de la droga produce una alteración) o sensibilización (una respuesta aumentada a algunos efectos de la droga). Koob y Volkow describen un cambio alostático en el que el sistema de recompensa se desregula a la baja mientras que los sistemas de estrés y antirrecopensa se reclutan, y Kalivas y O'Brien destacan la plasticidad glutamatérgica en las vías corticoestriatales. Las adaptaciones específicas difieren entre las clases de drogas; los opiáceos y los psicoestimulantes, por ejemplo, activan mecanismos parcialmente distintos.

Clinical relevance

La neuroadaptación explica por qué los efectos de las drogas cambian con el tiempo y por qué se desarrolla la dependencia, conceptos centrales para comprender la tolerancia y la abstinencia en las ciencias de la salud. Esta entrada describe mecanismos con fines educativos y no constituye una base para la dosificación o para el manejo del consumo de drogas de cualquier individuo.

History

La tolerancia y la dependencia fueron reconocidas clínicamente mucho antes de que se comprendiera su base neural. A finales del siglo XX, la neurociencia molecular reveló cambios inducidos por drogas en receptores, cascadas de señalización y expresión génica, y para la década de 2000, la plasticidad sináptica en los circuitos de recompensa —y su superposición con el aprendizaje y la memoria— se convirtió en un tema central. Modelos integradores como la alostasis y la neuroplasticidad por etapas situaron entonces estas adaptaciones dentro del ciclo más amplio de la adicción.

Debates

¿Se comparten las adaptaciones relacionadas con la adicción entre todas las clases de drogas?

Aunque la señalización dopaminérgica de la recompensa es un tema común, las neuroadaptaciones específicas e incluso los perfiles conductuales difieren entre clases de drogas como los opiáceos y los psicoestimulantes, lo que complica cualquier mecanismo unificado único.

Key figures

• George Koob
• Nora Volkow
• Eric Nestler
• Steven Hyman
• Peter Kalivas

Seminal works

• koob-2009-neurocircuitry
• hyman-2006
• kalivas-2007

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre tolerancia y dependencia?

La tolerancia es un efecto reducido de una droga a una dosis determinada, por lo que se necesita más para reproducir el efecto original; la dependencia es un estado cerebral, producido por neuroadaptación, en el que la interrupción de la droga conduce a la alteración y la abstinencia.

¿Es la sensibilización lo opuesto a la tolerancia?

No exactamente. La tolerancia es una respuesta disminuida a algunos efectos de las drogas, mientras que la sensibilización es una respuesta aumentada a otros; ambos pueden desarrollarse con el uso repetido porque los diferentes efectos se adaptan en direcciones distintas.