Farmacología de los receptores opioides Mu, Delta y Kappa

Los receptores opioides mu, delta y kappa son una familia de receptores acoplados a proteínas G que median las acciones de los fármacos opioides y los péptidos opioides endógenos. Cada subtipo presenta un perfil farmacológico distinto: el receptor mu es el principal mediador de la analgesia opioide, la recompensa y la depresión respiratoria, mientras que los receptores delta y kappa contribuyen con diferentes efectos analgésicos, anímicos y disfóricos.

Definition

Los receptores opioides son receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembrana —clásicamente los subtipos mu (MOR), delta (DOR) y kappa (KOR)— que, al ser activados por agonistas opioides o péptidos opioides endógenos, inhiben la actividad neuronal y modulan el dolor, la recompensa y otras funciones.

Scope

El tema abarca los tres subtipos clásicos de receptores opioides, su estructura molecular y señalización, los efectos atribuidos a cada uno, y los conceptos a nivel de receptor —como el agonismo sesgado— que buscan separar la analgesia de los efectos nocivos. Se tratan los receptores opioides como dianas farmacológicas y no como una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué distingue farmacológicamente a los subtipos de receptores mu, delta y kappa?
• ¿Cómo la activación de un receptor opioide inhibe la señalización neuronal?
• ¿Qué efectos de los opioides dependen específicamente del receptor mu?
• ¿Puede sesgarse la señalización para favorecer la analgesia sobre los efectos nocivos?

Key concepts

• Receptor opioide mu (MOR)
• Receptor opioide delta (DOR)
• Receptor opioide kappa (KOR)
• Señalización de receptores acoplados a proteínas G
• Péptidos opioides endógenos
• Estructura cristalina del receptor
• Agonismo sesgado (proteína G vs beta-arrestina)
• Fenotipos de deleción génica (knockout) del receptor

Mechanisms

Los receptores opioides son receptores acoplados a proteínas G que, al activarse, se asocian a proteínas Gi/Go inhibitorias: reducen la actividad de la adenilil ciclasa, cierran los canales de calcio dependientes de voltaje y abren los canales de potasio, hiperpolarizando las neuronas e inhibiendo la liberación de neurotransmisores. La estructura cristalina del receptor mu reveló la arquitectura de su bolsillo de unión al ligando (Manglik et al., 2012). La deleción genética del receptor mu anula la analgesia, la recompensa y la abstinencia inducidas por la morfina, lo que demuestra que el subtipo mu media estos efectos centrales (Matthes et al., 1996). Más allá de la activación simple, los agonistas pueden sesgar la señalización hacia las vías de la proteína G sobre las de beta-arrestina, un concepto explorado como una vía hacia analgésicos más seguros, aunque la relación con la ventana terapéutica sigue bajo estudio (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013).

Clinical relevance

La selectividad del subtipo de receptor explica por qué diferentes opioides y fármacos candidatos producen distintos equilibrios de analgesia, euforia, disforia y efectos respiratorios. Esta entrada es una referencia mecanicista para comprender la acción de los fármacos opioides; describe la farmacología de los receptores y no proporciona asesoramiento sobre la selección o dosificación de medicamentos.

History

Los receptores opioides fueron identificados farmacológicamente a principios de la década de 1970, y la existencia de múltiples subtipos (mu, delta, kappa) se infirió a partir de perfiles farmacológicos diferentes antes de que los receptores fueran clonados a principios de la década de 1990. Estudios de deleción génica (gene-knockout) en la década de 1990, como el del receptor mu (Matthes et al., 1996), asignaron efectos específicos a subtipos específicos, y la biología estructural resolvió posteriormente los receptores a resolución atómica (Manglik et al., 2012).

Debates

¿Puede el agonismo sesgado producir opioides más seguros?

La propuesta de que los agonistas que favorecen la señalización de la proteína G sobre la beta-arrestina en el receptor mu separarían la analgesia de la depresión respiratoria ha sido influyente pero controvertida, con trabajos posteriores que cuestionan la fiabilidad con la que el sesgo predice una ventana terapéutica más amplia.

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

¿Qué receptor opioide es responsable de la mayoría de los efectos de los opioides?

El receptor mu media los efectos analgésicos centrales, de recompensa y depresores respiratorios de los opioides típicos como la morfina, como se demuestra por la pérdida de estos efectos en ratones con deleción génica (knockout) del receptor mu.

¿Qué es el agonismo sesgado en los receptores opioides?

Es la idea de que un fármaco puede activar preferentemente una vía de señalización posterior (por ejemplo, la proteína G sobre la beta-arrestina) en el mismo receptor, lo que se ha explorado como una posible forma de mantener la analgesia mientras se reducen los efectos secundarios, aunque el beneficio sigue siendo objeto de debate.