Mecanismos de acción ansiolítica e hipnótica

Los fármacos ansiolíticos e hipnóticos logran sus efectos principalmente al inclinar el equilibrio excitatorio-inhibitorio del cerebro hacia la inhibición. La vía dominante es la potenciación de la inhibición mediada por GABA-A —compartida por las benzodiazepinas, los fármacos Z y los barbitúricos a través de sitios distintos—, mientras que una vía serotoninérgica separada a través de los receptores 5-HT1A, ejemplificada por la buspirona, produce ansiólisis sin sedación.

Definition

Los mecanismos de acción ansiolítica e hipnótica son los procesos moleculares y a nivel de circuito mediante los cuales estos fármacos reducen la ansiedad y promueven la sedación o el sueño, principalmente al mejorar la neurotransmisión inhibitoria mediada por el receptor GABA-A, y alternativamente al modular la señalización serotoninérgica 5-HT1A.

Scope

Este tema integra los mecanismos moleculares que abarcan el área: cómo la modulación alostérica positiva del receptor GABA-A produce sedación y ansiólisis, cómo la composición de los subtipos de receptores diversifica estos efectos, las acciones contrastantes de los barbitúricos y el mecanismo serotoninérgico (5-HT1A) alternativo. Se trata de una referencia mecanicista de nivel de síntesis y no proporciona dosificación ni recomendaciones clínicas.

Key concepts

• Equilibrio excitatorio-inhibitorio
• Modulación alostérica positiva del GABA-A
• Modulación que aumenta la frecuencia versus modulación que prolonga la duración
• Selectividad de subtipo de receptor
• Conductancia de cloruro e hiperpolarización neuronal
• Agonismo del receptor 5-HT1A como vía alternativa
• Perfil de seguridad ligado al mecanismo (efecto techo)

Key theories

Potenciación del GABA-A como principal mecanismo inhibitorio

Las benzodiazepinas y los fármacos Z aumentan la frecuencia, y los barbitúricos la duración, de la apertura del canal de cloruro activado por GABA en sitios alostéricos distintos; el aumento resultante del tono inhibitorio es el mecanismo central subyacente a la sedación, la ansiólisis y los efectos relacionados.

Disociación de efectos específica de subtipo

Diferentes subtipos de receptores GABA-A, definidos en gran medida por sus subunidades alfa, median efectos separables (p. ej., sedación versus ansiólisis), proporcionando un marco para comprender por qué los agentes difieren en su perfil y para diseñar fármacos selectivos de subtipo.

Ansiólisis serotoninérgica (5-HT1A)

El agonismo parcial en los receptores 5-HT1A, como ocurre con la buspirona, reduce la ansiedad a través de cambios serotoninérgicos adaptativos en lugar de la potenciación GABAérgica, lo que explica su perfil no sedante y su inicio retardado.

Mechanisms

El tema unificador es la mejora de la inhibición. En el receptor GABA-A —un canal de cloruro pentamérico—, las benzodiazepinas y los fármacos Z se unen al sitio de las benzodiazepinas y aumentan la frecuencia de apertura del canal activado por GABA, mientras que los barbitúricos se unen a un sitio separado y prolongan la apertura, y a altas concentraciones pueden abrir el canal directamente; todos aumentan la conductancia de cloruro y la hiperpolarización neuronal (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Debido a que la modulación del sitio de las benzodiazepinas depende del GABA endógeno, conlleva un límite auto-limitante ausente en el mecanismo de los barbitúricos. La composición de las subunidades del receptor diversifica el resultado, con subunidades alfa particulares asociadas con efectos sedantes versus ansiolíticos (Rudolph & Knoflach, 2011; Nutt & Malizia, 2001). Una vía mecánicamente distinta es la serotoninérgica: el agonismo parcial de la buspirona en los receptores 5-HT1A produce ansiólisis a través de cambios adaptativos en la señalización serotoninérgica en lugar de la modulación directa del canal iónico, lo que produce un efecto no sedante y de inicio retardado (Loane & Politis, 2012).

Clinical relevance

Una comprensión mecanicista relaciona por qué los agentes en esta área comparten algunos efectos pero difieren en perfil y seguridad: la dependencia del GABA explica el margen relativamente amplio de las benzodiazepinas, el mecanismo de los barbitúricos explica su margen más estrecho, la selectividad de subtipo explica los diferentes perfiles de efectos, y la vía serotoninérgica explica el carácter distintivo de la buspirona (Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011; Loane & Politis, 2012). Esta entrada apoya la evaluación crítica de la literatura y no es una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Existe un amplio consenso mecanicista de que la potenciación del GABA-A es la principal vía de acción para las benzodiazepinas, los fármacos Z y los barbitúricos, siendo la selectividad de subtipo un tema de investigación activo (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011), y que el agonismo 5-HT1A proporciona un mecanismo ansiolítico alternativo, no GABAérgico (Loane & Politis, 2012). Las declaraciones de guías clínicas están fuera del alcance de esta entrada de referencia.

History

El panorama mecanicista se desarrolló a partir del reconocimiento a mediados del siglo XX del GABA como el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro, a través de la identificación de un sitio específico de benzodiazepinas en el receptor GABA-A, hasta los análisis estructurales y de subtipos que explican la diversidad funcional (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011). La introducción de la buspirona en la década de 1980 estableció la modulación serotoninérgica 5-HT1A como un mecanismo paralelo, no GABAérgico, de ansiólisis (Loane & Politis, 2012).

Debates

¿Puede el diseño basado en el mecanismo separar los efectos deseados de los no deseados?

La hipótesis de los subtipos sugiere que la focalización selectiva en receptores GABA-A particulares podría aislar la ansiólisis de la sedación y la dependencia, pero traducir esta comprensión mecanicista en fármacos clínicamente superiores ha resultado difícil hasta ahora.

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Erwin Sigel
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

¿Cuál es el mecanismo común de la mayoría de los fármacos ansiolíticos e hipnóticos?

La mayoría potencia la inhibición mediada por el receptor GABA-A. Las benzodiazepinas y los fármacos Z aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloruro, y los barbitúricos la prolongan, elevando el tono inhibitorio y produciendo sedación y alivio de la ansiedad.

¿Existe una forma no GABAérgica de aliviar farmacológicamente la ansiedad?

Sí. La buspirona actúa como agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A, produciendo ansiólisis a través de mecanismos serotoninérgicos en lugar de la modulación GABA-A, lo que le confiere un perfil no sedante y un inicio retardado.