Agentes Ansiolíticos y Sedante-Hipnóticos

Los agentes ansiolíticos y sedante-hipnóticos son depresores del sistema nervioso central utilizados para aliviar la ansiedad, inducir la calma y promover el sueño. La clase farmacológica dominante actúa mejorando la neurotransmisión inhibitoria en el receptor GABA-A, un mecanismo compartido por las benzodiazepinas, los barbitúricos más antiguos y los nuevos 'fármacos Z' no benzodiazepínicos; un mecanismo ansiolítico separado y no sedante se ejemplifica con la buspirona, un agonista del receptor 5-HT1A.

Definition

Los agentes ansiolíticos y sedante-hipnóticos son un grupo heterogéneo de fármacos activos en el SNC que reducen la ansiedad (ansiolíticos), producen una sedación calmante y, a mayor exposición, promueven o mantienen el sueño (hipnóticos); la mayoría de los miembros potencian la inhibición mediada por GABA-A, mientras que la buspirona actúa en su lugar como un agonista parcial de la serotonina 5-HT1A.

Scope

Esta área orienta al lector sobre las principales familias de fármacos utilizadas para la ansiedad y el insomnio, y los sistemas receptores a través de los cuales actúan. Agrupa los temas detallados: benzodiazepinas y modulación GABA-A, sedante-hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z y barbitúricos), buspirona y agonismo 5-HT1A, el problema de la dependencia-tolerancia-abstinencia, y los mecanismos más amplios de acción ansiolítica e hipnótica. Se trata de un mapa de referencia-educativo de mecanismo y clasificación farmacológica, no de una guía de prescripción o tratamiento.

Sub-topics

• Dependencia, tolerancia y abstinencia de benzodiazepinas
• Benzodiazepinas y Modulación del Receptor GABA-A
• Buspirona y Agonismo del Receptor 5-HT1A
• Mecanismos de acción ansiolítica e hipnótica
• Hipnóticos-sedantes no benzodiazepínicos (fármacos Z, barbitúricos)

Key concepts

• El receptor GABA-A como principal diana molecular
• Modulación alostérica positiva de la conductancia del cloruro
• Efecto ansiolítico frente a sedante-hipnótico a lo largo de un continuo dosis-efecto
• Benzodiazepinas, fármacos Z y barbitúricos como familias GABAérgicas
• Buspirona y ansiólisis serotoninérgica (5-HT1A) como vía no GABAérgica
• Tolerancia, dependencia y abstinencia como problemas asociados a la clase
• Índice terapéutico y el contraste de seguridad entre benzodiazepinas y barbitúricos

Mechanisms

La mayoría de los agentes en esta área convergen en el receptor GABA-A, un canal de cloruro pentamérico regulado por ligando que media la neurotransmisión inhibitoria rápida. Las benzodiazepinas y los fármacos Z se unen a un sitio alostérico (benzodiazepínico) y aumentan la frecuencia de apertura del canal en presencia de GABA, mientras que los barbitúricos actúan en un sitio distinto y prolongan la apertura del canal; el efecto neto es un mayor influjo de cloruro, hiperpolarización neuronal y excitabilidad amortiguada (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). La composición de subtipos del receptor moldea el perfil de efecto, de modo que los receptores que contienen diferentes subunidades alfa se asocian con acciones sedantes frente a ansiolíticas (Rudolph & Knoflach, 2011). La buspirona es la principal excepción, produciendo ansiólisis a través del agonismo parcial en los receptores 5-HT1A en lugar de la potenciación GABAérgica (Goa & Ward, 1986).

Clinical relevance

Estas clases de fármacos se encuentran entre los agentes del SNC más ampliamente estudiados, y la comprensión de sus mecanismos sustenta la evaluación de la evidencia sobre la farmacoterapia de la ansiedad y el insomnio. El área también enmarca temas importantes de seguridad: el margen terapéutico comparativamente amplio de las benzodiazepinas frente al margen estrecho y el riesgo depresor respiratorio de los barbitúricos, y la dependencia y la propensión a la abstinencia comunes a los sedantes GABAérgicos (Lader, 2011). El contenido describe el mecanismo y la clasificación y no constituye una base para decisiones individuales de prescripción o tratamiento.

Evidence & guidelines

La literatura mecanicista converge en la potenciación de GABA-A como la farmacología central de las benzodiazepinas, los barbitúricos y los fármacos Z, siendo los efectos selectivos de subtipo un tema de investigación activo (Rudolph & Knoflach, 2011; Olsen & Sieghart, 2009). Las revisiones narrativas e históricas documentan la bien reconocida dependencia y propensión a la abstinencia del uso a largo plazo de benzodiazepinas (Lader, 2011). Las recomendaciones específicas de guías clínicas están fuera del alcance de esta área de referencia.

History

La era moderna comenzó con los barbitúricos a principios del siglo XX, cuyo estrecho margen terapéutico y riesgo de sobredosis impulsaron la búsqueda de agentes más seguros. El clordiazepóxido y el diazepam introdujeron las benzodiazepinas en la década de 1960, las cuales desplazaron en gran medida a los barbitúricos para la ansiedad y el insomnio; la buspirona siguió en la década de 1980 como un ansiolítico no sedante y no GABAérgico (Goa & Ward, 1986), y los fármacos Z no benzodiazepínicos se introdujeron para el insomnio más tarde aún. El creciente reconocimiento de la dependencia y la abstinencia luego reconfiguró cómo se perciben estos agentes (Lader, 2011).

Debates

¿Cuán favorable es el balance riesgo-beneficio a largo plazo de las benzodiazepinas?

Las revisiones reconocen una clara eficacia a corto plazo para la ansiedad y el insomnio, pero debaten la magnitud de los daños por dependencia, cognitivos y de abstinencia con el uso prolongado, y cuán fuertemente esto debería limitar su papel.

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt
• Malcolm Lader

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• rudolph-knoflach-2011
• lader-2011

Frequently asked questions

¿Qué distingue un efecto ansiolítico de un efecto sedante-hipnótico?

Se sitúan a lo largo de un continuo dosis-efecto para muchos fármacos GABAérgicos: una menor exposición tiende a aliviar la ansiedad (ansiolítico), mientras que una mayor exposición produce sedación y sueño (hipnótico). Algunos agentes, como la buspirona, son ansiolíticos sin el perfil sedante-hipnótico.

¿Todos los ansiolíticos actúan a través del receptor GABA-A?

No. Las benzodiazepinas, los barbitúricos y los fármacos Z actúan mejorando la señalización GABA-A, pero la buspirona produce ansiólisis a través del agonismo parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A, un mecanismo distinto.