Benzodiazepinas y Modulación del Receptor GABA-A

Las benzodiazepinas son fármacos sedantes-ansiolíticos que actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA-A. Se unen a un sitio en la interfaz de las subunidades alfa y gamma y, solo en presencia de GABA, aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloruro, amplificando la principal señal inhibitoria del cerebro y produciendo efectos ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.

Definition

Las benzodiazepinas son una clase de depresores del SNC que mejoran la función del receptor GABA-A al unirse a un sitio alostérico de benzodiazepinas y aumentar la frecuencia de apertura del canal de cloruro regulado por GABA, potenciando así la neurotransmisión inhibitoria.

Scope

Este tema aborda cómo las benzodiazepinas interactúan con el receptor GABA-A, la naturaleza alostérica (que aumenta la frecuencia) de su acción, el papel de la composición de las subunidades del receptor en la configuración de sus distintos efectos conductuales, y las razones a nivel de receptor de su perfil característico de seguridad y tolerancia. Es una referencia mecanicista y no proporciona pautas de dosificación o prescripción.

Key concepts

• Modulación alostérica positiva
• Sitio de unión de benzodiazepinas (interfaz alfa-gamma)
• Dependencia del efecto del GABA (sin apertura directa del canal)
• Aumento de la frecuencia de apertura del canal de cloruro
• Selectividad de subtipo de la subunidad alfa
• Flumazenil como antagonista del sitio de las benzodiazepinas
• Efecto techo en la depresión del SNC en relación con los barbitúricos

Key theories

Mediación subtipo-específica de las acciones de las benzodiazepinas

Trabajos genéticos y farmacológicos indican que distintos subtipos de receptores GABA-A, definidos por sus subunidades alfa, median efectos separables de las benzodiazepinas - la sedación se asocia con receptores que contienen alfa1 y la ansiólisis con receptores que contienen alfa2/alfa3 - lo que sustenta la búsqueda de fármacos selectivos de subtipo.

Mechanisms

El receptor GABA-A es un canal de cloruro pentamérico regulado por ligando, compuesto típicamente por dos subunidades alfa, dos beta y una gamma. Las benzodiazepinas se unen en la interfaz de las subunidades alfa-gamma y actúan como moduladores alostéricos positivos: no abren el canal por sí mismas, pero, cuando el GABA está unido, aumentan la frecuencia de apertura del canal, mejorando el influjo de cloruro y la inhibición neuronal (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Debido a que el efecto requiere GABA endógeno, las benzodiazepinas tienen un efecto autolimitante ('techo') sobre la depresión del SNC que contribuye a su margen terapéutico relativamente amplio. La composición de las subunidades determina la especialización funcional: estudios en ratones con mutaciones puntuales demostraron que la acción sedante está mediada en gran medida por receptores que contienen alfa1, mientras que los efectos ansiolíticos y relacionados involucran receptores que contienen alfa2/alfa3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). El flumazenil, un antagonista del sitio de las benzodiazepinas, revierte estos efectos.

Clinical relevance

Las benzodiazepinas son agentes de referencia para comprender la ansiólisis y sedación GABAérgicas, y el concepto de subtipo enmarca los esfuerzos continuos para separar los efectos deseados de los no deseados (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). La dependencia de su acción del GABA también explica, a nivel mecanicista, su perfil de sobredosis relativamente favorable en comparación con los barbitúricos. Esta entrada describe el mecanismo y no es una base para decisiones de prescripción individuales.

Evidence & guidelines

El consenso mecanicista de que las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos del GABA-A está bien establecido (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). La atribución de subtipos a efectos conductuales específicos se basa sustancialmente en estudios de mutación puntual transgénica (Rudolph et al., 1999) y revisiones posteriores (Rudolph & Knoflach, 2011); las recomendaciones de prescripción clínica están fuera del alcance de este documento.

History

El clordiazepóxido (1960) y el diazepam (1963) iniciaron la era de las benzodiazepinas y desplazaron rápidamente a los barbitúricos para la ansiedad y el insomnio debido a su mayor margen de seguridad. La identificación de un sitio de unión específico para benzodiazepinas en el receptor GABA-A a finales de la década de 1970 proporcionó una base molecular para su acción, y estudios transgénicos en 1999 atribuyeron efectos distintos a subtipos de receptores particulares (Rudolph et al., 1999), redefiniendo el campo en torno al descubrimiento de fármacos selectivos de subtipo (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

¿Pueden los compuestos selectivos de subtipo separar la ansiólisis de la sedación y la dependencia?

Trabajos en animales que atribuyen la sedación a los receptores alfa1 y la ansiólisis a los receptores alfa2/alfa3 motivaron el desarrollo de fármacos selectivos de subtipo, pero traducir esto en ansiolíticos clínicamente útiles, no sedantes y no generadores de dependencia ha resultado difícil.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

¿Abren las benzodiazepinas directamente el canal de cloruro GABA-A?

No. Son moduladores alostéricos positivos: requieren la presencia de GABA y aumentan la frecuencia de apertura del canal, en lugar de abrir el canal directamente. Esta dependencia del GABA les confiere un efecto techo sobre la depresión del SNC.

¿Por qué diferentes benzodiazepinas o dosis producen sedación frente a alivio de la ansiedad?

Los receptores GABA-A con diferentes subunidades alfa median diferentes efectos. Los estudios vinculan la sedación principalmente a los receptores que contienen alfa1 y la ansiólisis a los receptores que contienen alfa2/alfa3, lo cual es la base para el desarrollo de compuestos selectivos de subtipo.