Identificación y Modelado de Farmacóforos

Un farmacóforo es una descripción abstracta de las características moleculares que un compuesto debe presentar, en una disposición espacial particular, para unirse a un objetivo y desencadenar o bloquear su respuesta biológica. La identificación y el modelado del farmacóforo destilan una relación estructura-actividad en sus características de interacción esenciales, proporcionando una plantilla para comprender la actividad y buscar nuevas moléculas activas.

Definition

Un farmacóforo es el conjunto de características estéricas y electrónicas (como donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, grupos cargados o ionizables, regiones hidrofóbicas y anillos aromáticos) y su geometría tridimensional relativa que es necesaria para que una molécula interactúe óptimamente con un objetivo biológico específico y para provocar (o bloquear) su respuesta; un modelo de farmacóforo es una representación computacional de esa disposición de características.

Scope

La entrada cubre qué es un farmacóforo, los tipos de características químicas que captura, cómo se derivan los modelos de farmacóforos de conjuntos de ligandos activos o de una estructura objetivo, y cómo se utilizan en el cribado virtual y el diseño. Es material de referencia y educativo sobre un concepto de modelado, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué características moleculares son esenciales para unirse a un objetivo dado y cómo están dispuestas en el espacio?
• ¿Cómo se puede inferir un farmacóforo a partir de un conjunto de compuestos activos conocidos cuando la estructura del objetivo es desconocida?
• ¿Cómo se puede derivar un farmacóforo directamente del sitio de unión de un objetivo cuando se conoce su estructura?
• ¿Cómo se utilizan los modelos de farmacóforos para cribar y diseñar nuevas moléculas activas?

Key concepts

• Característica de farmacóforo (donante, aceptor, hidrófobo, aromático, carga)
• Disposición espacial de las características y restricciones geométricas
• Modelado de farmacóforos basado en ligandos
• Modelado de farmacóforos basado en la estructura
• Hipótesis de características comunes (características compartidas)
• Conformación bioactiva
• Cribado virtual basado en farmacóforos
• Volúmenes excluidos

Mechanisms

Un farmacóforo abstrae las interacciones no covalentes específicas que un ligando establece con su objetivo —enlaces de hidrógeno, contactos electrostáticos e hidrofóbicos, e interacciones aromáticas— en un conjunto de características tipificadas posicionadas en tres dimensiones. Cuando la estructura del objetivo es desconocida, se construye un modelo basado en el ligando superponiendo varias moléculas activas en sus conformaciones bioactivas candidatas y extrayendo las características y la geometría que comparten; cuando la estructura del objetivo está disponible, se deriva un modelo basado en la estructura a partir del entorno químico del sitio de unión, a veces guiado por mapas de posiciones de interacción energéticamente favorables. Las regiones de volumen excluido marcan el espacio que ocupa el objetivo, que un ligando debe evitar. El modelo resultante sirve como consulta: las moléculas candidatas se criban para encontrar aquellas que puedan presentar características coincidentes en la disposición requerida, vinculando el farmacóforo de nuevo a la actividad predicha.

Clinical relevance

Los modelos de farmacóforos ayudan a explicar por qué compuestos estructuralmente diversos pueden compartir la misma actividad y proporcionan una base racional para encontrar y diseñar nuevos ligandos para un objetivo. El contenido es un trasfondo educativo sobre un método computacional de diseño de fármacos; describe cómo se modela el reconocimiento molecular y no es una guía para el uso clínico de ningún compuesto.

Evidence & guidelines

Los conceptos y métodos de los farmacóforos están documentados en la literatura de revisión sobre el modelado de farmacóforos y su papel en el descubrimiento de fármacos y en los textos de referencia estándar de química medicinal, respaldados por trabajos computacionales fundamentales sobre el mapeo de interacciones de unión favorables. Estos son principios de diseño metodológicos más que guías de práctica clínica.

History

La idea del farmacóforo —que un conjunto definido de características en una disposición definida subyace a la actividad— tiene profundas raíces en la química medicinal y se hizo computacional a medida que maduraba el modelado molecular. Los métodos para mapear dónde un objetivo establece interacciones favorables, como el análisis de sonda basado en cuadrícula de Goodford en 1985, apoyaron el razonamiento basado en la estructura, mientras que los enfoques basados en ligandos crecieron para inferir características compartidas de conjuntos de activos. Para la década de 2000, el modelado de farmacóforos y el cribado virtual basado en farmacóforos se habían convertido en herramientas establecidas, con revisiones que examinaban sus aplicaciones y limitaciones.

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

¿Qué es un farmacóforo?

Es un modelo abstracto de las características químicas —como donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, grupos cargados y regiones hidrofóbicas o aromáticas— y su disposición tridimensional que una molécula necesita para unirse a un objetivo particular y producir o bloquear su efecto. Captura la esencia de una relación estructura-actividad en lugar de la estructura completa de una molécula.

¿Cuál es la diferencia entre el modelado de farmacóforos basado en ligandos y el basado en la estructura?

Un modelo basado en ligandos se construye alineando varias moléculas activas conocidas y extrayendo las características que comparten, utilizado cuando la estructura del objetivo es desconocida; un modelo basado en la estructura se deriva directamente del sitio de unión del objetivo, utilizado cuando esa estructura está disponible.