Kernícterus y neurotoxicidad por bilirrubina

El kernícterus es la forma crónica y permanente de lesión cerebral inducida por bilirrubina, en la que la bilirrubina no conjugada se deposita y daña regiones cerebrales específicas, clásicamente los ganglios basales, los núcleos auditivos del tronco encefálico y el cerebelo. Es el desenlace temido de la hiperbilirrubinemia neonatal grave y la razón por la que se monitoriza y trata la bilirrubina, ya que la lesión, una vez establecida, es irreversible.

Definition

El kernícterus es una lesión cerebral permanente causada por el depósito de bilirrubina no conjugada en regiones neuronales selectivamente vulnerables, produciendo un síndrome clínico característico; la encefalopatía bilirrubínica aguda denota las manifestaciones más tempranas y potencialmente reversibles, y la disfunción neurológica inducida por bilirrubina se refiere al espectro más amplio de efectos neurológicos relacionados con la bilirrubina.

Scope

Esta entrada abarca el espectro desde la encefalopatía bilirrubínica aguda hasta el kernícterus crónico y el concepto más amplio de disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND), los mecanismos de la neurotoxicidad por bilirrubina, la selectividad regional de la lesión y los factores que modifican el riesgo. Es una visión general de referencia sobre el mecanismo y la evidencia; no proporciona umbrales de tratamiento ni instrucciones de manejo.

Core questions

• ¿Cómo daña la bilirrubina no conjugada al cerebro y por qué ciertas regiones son selectivamente vulnerables?
• ¿Qué distingue la encefalopatía bilirrubínica aguda del kernícterus crónico?
• ¿Qué factores aumentan el riesgo de neurotoxicidad a un nivel de bilirrubina dado?
• ¿Por qué la fracción de bilirrubina no unida (libre) es fundamental para la neurotoxicidad?

Key concepts

• Bilirrubina no unida (libre)
• Encefalopatía bilirrubínica aguda
• Kernícterus crónico
• Disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND)
• Selectividad regional (ganglios basales, núcleos del tronco encefálico)
• Barrera hematoencefálica y unión a la albúmina
• Neuropatía auditiva / disfunción del tronco encefálico
• Modificadores del riesgo de neurotoxicidad

Mechanisms

La neurotoxicidad por bilirrubina es impulsada por la pequeña fracción no unida y liposoluble de bilirrubina no conjugada que no está ligada a la albúmina y puede cruzar la barrera hematoencefálica para entrar en las neuronas. Dentro de las regiones vulnerables, interfiere con la función celular y desencadena una lesión que, con una exposición suficiente, se vuelve permanente. La lesión es regionalmente selectiva, favoreciendo los ganglios basales (particularmente el globo pálido y el núcleo subtalámico), los núcleos del tronco encefálico, incluidas las vías auditivas, y el cerebelo, lo que explica las características clínicas del kernícterus establecido. El riesgo a cualquier nivel de bilirrubina total dado se modifica por factores que afectan la unión a la albúmina y la integridad de la barrera, como la prematuridad, la acidosis, la sepsis, la hipoalbuminemia y las sustancias que compiten por la unión a la albúmina; la hemólisis añade riesgo al acelerar la producción de bilirrubina. La encefalopatía bilirrubínica aguda progresa a través de signos neurológicos en evolución y puede ser parcialmente reversible si la bilirrubina se reduce rápidamente, mientras que el kernícterus crónico representa secuelas fijas.

Clinical relevance

La prevención del kernícterus es la razón central para monitorizar y tratar la hiperbilirrubinemia neonatal, y el reconocimiento de las condiciones que modifican el riesgo explica por qué los umbrales se individualizan en lugar de ser uniformes. Esta entrada describe mecanismos y conceptos de riesgo para referencia y evaluación de la literatura; no especifica cuándo o cómo intervenir, lo cual se determina mediante la evaluación clínica y las guías actuales.

Epidemiology

El kernícterus franco es raro donde la detección de bilirrubina y la fototerapia están disponibles, pero no ha sido eliminado y sigue ocurriendo, incluso en lactantes prematuros tardíos y a término, y desproporcionadamente en entornos con acceso limitado a la detección y el tratamiento de la hiperbilirrubinemia grave y la enfermedad hemolítica. Los lactantes prematuros son vulnerables a la neurotoxicidad a niveles de bilirrubina más bajos que los lactantes a término.

Evidence & guidelines

Síntesis narrativas de Watchko y Tiribelli y de Watchko resumen los mecanismos de la neurotoxicidad por bilirrubina y la vulnerabilidad especial de los neonatos prematuros, así como el papel de la fracción de bilirrubina no unida. Las guías de la American Academy of Pediatrics incorporan factores de riesgo de neurotoxicidad en los umbrales de bilirrubina. Los umbrales numéricos y la ponderación de los factores de riesgo pertenecen a esas fuentes y no se reproducen aquí.

History

El término kernícterus, que denota la tinción amarilla de los núcleos cerebrales profundos, se remonta a la neuropatología de principios del siglo XX, y el vínculo con la ictericia grave de la enfermedad hemolítica se estableció a medida que se comprendió la enfermedad Rh. El advenimiento de la exanguinotransfusión, la fototerapia y la profilaxis anti-D redujo drásticamente el kernícterus, pero un resurgimiento de casos en lactantes a término y prematuros tardíos por lo demás sanos en la década de 1990 impulsó un renovado énfasis en la evaluación sistemática del riesgo y el concepto de disfunción neurológica inducida por bilirrubina.

Debates

¿La bilirrubina sérica total o la bilirrubina no unida predice mejor la neurotoxicidad?

La bilirrubina sérica total es la medida clínica estándar, pero la fracción no unida (libre) es mecánicamente central para la neurotoxicidad, y la mejor manera de incorporar la unión a la albúmina y la medición de la bilirrubina libre en la evaluación del riesgo sigue siendo objeto de debate.

Key figures

• Jon F. Watchko
• Claudio Tiribelli
• Vinod K. Bhutani
• Lois Johnson
• M. Jeffrey Maisels

Seminal works

• watchko-2013
• dennery-2001

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la encefalopatía bilirrubínica aguda y el kernícterus?

La encefalopatía bilirrubínica aguda se refiere a los signos neurológicos tempranos de toxicidad por bilirrubina, que pueden ser parcialmente reversibles si la bilirrubina se reduce rápidamente; el kernícterus es la lesión cerebral crónica y permanente que resulta cuando la toxicidad grave no se revierte.

¿Por qué es tan importante la fracción no unida de bilirrubina?

Solo la pequeña fracción de bilirrubina no conjugada que no está unida a la albúmina es libre de cruzar la barrera hematoencefálica y entrar en las neuronas, por lo que las condiciones que reducen la unión a la albúmina pueden aumentar la neurotoxicidad incluso a un nivel de bilirrubina total dado.