Demencia frontotemporal

La demencia frontotemporal es un grupo de trastornos neurodegenerativos clínicamente y patológicamente heterogéneos, causados por la degeneración de los lóbulos frontal y temporal. Es una causa principal de demencia en personas menores de 65 años y se presenta como cambios progresivos en el comportamiento y la personalidad o como una pérdida progresiva del lenguaje, dependiendo de las regiones más afectadas.

Definition

La demencia frontotemporal denota un grupo de síndromes neurodegenerativos que surgen de la degeneración lobar frontotemporal, caracterizados clínicamente por un deterioro progresivo del comportamiento y la personalidad (variante conductual) o del lenguaje (afasia progresiva primaria), y patológicamente por la agregación de proteínas tau o TDP-43 (y, con menos frecuencia, FUS).

Scope

Esta entrada abarca los principales síndromes clínicos agrupados bajo la demencia frontotemporal (la variante conductual y las afasias progresivas primarias), las patologías subyacentes de la degeneración lobar frontotemporal (notablemente las proteinopatías tau y TDP-43), la genética y la relación con la esclerosis lateral amiotrófica. Se trata de una descripción general de referencia, no de una guía clínica para ningún individuo.

Core questions

• ¿Cómo se relacionan las presentaciones conductuales y del lenguaje con la degeneración regional?
• ¿Cómo se relacionan las distintas patologías moleculares (tau versus TDP-43) con los síndromes clínicos?
• ¿Qué vincula genéticamente y patológicamente la demencia frontotemporal con la esclerosis lateral amiotrófica?
• ¿Cómo se pueden distinguir los síndromes de la enfermedad de Alzheimer y de los trastornos psiquiátricos?

Key concepts

• Demencia frontotemporal variante conductual
• Afasia progresiva primaria (variantes no fluente/agramatical, semántica y logopénica)
• Degeneración lobar frontotemporal (FTLD)
• Proteinopatías tau y TDP-43
• Genética de MAPT, GRN y C9orf72
• Solapamiento entre demencia frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica
• Demencia de inicio temprano

Key theories

Proteinopatía TDP-43

El descubrimiento de que la TDP-43 ubiquitinada es la principal proteína agregada en una gran proporción de casos de degeneración lobar frontotemporal y en la esclerosis lateral amiotrófica, estableció un vínculo molecular entre ambos trastornos y redefinió gran parte de la demencia frontotemporal como una proteinopatía TDP-43.

Heterogeneidad genética y clinicopatológica

La demencia frontotemporal es inusualmente heterogénea: genes distintos (incluidos los que codifican tau y progranulina, y la expansión de repetición C9orf72) y patologías moleculares distintas subyacen a síndromes clínicos superpuestos, por lo que la presentación clínica predice la patología subyacente solo de forma imperfecta.

Mechanisms

La demencia frontotemporal resulta de la degeneración progresiva de los lóbulos frontal y temporal anterior, con un cuadro clínico determinado por las regiones más afectadas: la afectación predominantemente frontal y temporal anterior produce cambios en el comportamiento y la personalidad, mientras que la degeneración perisilviana o temporal lateralizada a la izquierda produce afasia progresiva. A nivel molecular, la mayoría de los casos se clasifican como degeneración lobar frontotemporal con patología tau o con patología TDP-43; la identificación de TDP-43 y de mutaciones de progranulina aclaró estos subtipos y vinculó una parte sustancial de los casos a la esclerosis lateral amiotrófica a través de la genética y la patología compartidas (Bang et al., 2015; Neumann et al., 2006; Baker et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La demencia frontotemporal es una causa importante y frecuentemente subdiagnosticada de demencia, especialmente antes de los 65 años, y sus presentaciones conductuales pueden confundirse con una enfermedad psiquiátrica primaria. Los sistemas de clasificación para la variante conductual y para la afasia progresiva primaria estructuran cómo se reconocen los síndromes. Esta entrada describe cómo se comprende y clasifica el trastorno; no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

La demencia frontotemporal es una de las causas más comunes de demencia de inicio temprano y, en ese grupo de edad, se aproxima a la frecuencia de la enfermedad de Alzheimer. El inicio suele ser entre la quinta y la séptima década, y una minoría sustancial de pacientes tiene antecedentes familiares, lo que refleja el fuerte componente genético del trastorno (Bang et al., 2015).

History

Arnold Pick describió la atrofia focal frontal y temporal con alteración del lenguaje y del comportamiento en la década de 1890, y las inclusiones argirofílicas asociadas se conocieron más tarde como cuerpos de Pick. El concepto moderno de degeneración lobar frontotemporal consolidó estos trastornos y otros relacionados, y los criterios de consenso para las variantes de afasia progresiva primaria (Gorno-Tempini et al., 2011) refinaron los síndromes del lenguaje. La identificación de TDP-43 (Neumann et al., 2006) y de mutaciones de progranulina (Baker et al., 2006) en la década de 2000 transformó la comprensión de la patología molecular subyacente.

Debates

¿Cómo debe clasificarse la demencia frontotemporal?

Dado que los síndromes clínicos, las patologías moleculares y los genes causantes se intersecan de forma imperfecta, existe un debate continuo sobre si clasificar los casos principalmente por síndrome clínico, por proteinopatía subyacente o por genética, con consecuencias para el diagnóstico y el diseño de ensayos.

Key figures

• Arnold Pick
• Bruce L. Miller
• Marsel Mesulam
• Maria Luisa Gorno-Tempini
• Manuela Neumann

Seminal works

• bang-2015
• neumann-2006
• gorno-tempini-2011

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia la demencia frontotemporal de la enfermedad de Alzheimer?

La demencia frontotemporal suele comenzar con cambios en el comportamiento, la personalidad o el lenguaje, en lugar de la prominente pérdida de memoria temprana característica de la enfermedad de Alzheimer, tiende a comenzar a una edad más temprana y surge de la degeneración concentrada en los lóbulos frontal y temporal con patología tau o TDP-43 (en lugar de amiloide y tau).

¿Cuál es la conexión entre la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica?

Los dos trastornos comparten patología molecular (notablemente la agregación de TDP-43) y genética (como la expansión de repetición C9orf72), y algunos pacientes desarrollan características de ambos, por lo que se consideran cada vez más como partes de un único espectro de enfermedades.