Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la causa neurodegenerativa más común de demencia, un trastorno progresivo caracterizado por la acumulación de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau en el cerebro, y por la pérdida gradual de memoria y otras habilidades cognitivas. Típicamente, comienza con un deterioro de la memoria reciente y progresa a lo largo de los años hasta afectar el lenguaje, el razonamiento, la orientación y la capacidad para la vida independiente.

Definition

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo definido neuropatológicamente por placas extracelulares de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares intracelulares de tau hiperfosforilada, acompañados de pérdida sináptica y neuronal, y clínicamente por un síndrome de demencia predominantemente amnésico (o, menos comúnmente, atípico).

Scope

Esta entrada abarca la neuropatología definitoria de la enfermedad de Alzheimer, las hipótesis amiloide y tau, el síndrome clínico y sus presentaciones típicas y atípicas, el cambio hacia definiciones biológicas basadas en biomarcadores, y la epidemiología de la enfermedad. Es una visión general de referencia sobre cómo se entiende y clasifica la enfermedad de Alzheimer, no una guía para el diagnóstico o tratamiento de ningún individuo.

Core questions

• ¿Cómo se relacionan la patología beta-amiloide y tau entre sí y con los síntomas?
• ¿Por qué la patología a menudo precede a los síntomas clínicos por muchos años?
• ¿Cómo debería definirse la enfermedad: por síndrome clínico o biológicamente por biomarcadores?
• ¿Qué explica la heterogeneidad de las presentaciones clínicas y las tasas de progresión?

Key concepts

• Placas de beta-amiloide
• Ovillos neurofibrilares y tau hiperfosforilada
• Clasificación de biomarcadores AT(N)
• Presentaciones amnésicas y atípicas (p. ej., cortical posterior, logopénica)
• Etapas preclínica, prodrómica (deterioro cognitivo leve) y de demencia
• Alelo de riesgo APOE epsilon-4
• Patología mixta con cambios cerebrovasculares y otros

Key theories

Hipótesis de la cascada amiloide

La acumulación y agregación de beta-amiloide se propone como un evento temprano e iniciador que desencadena una cascada posterior que incluye patología tau, neuroinflamación, pérdida sináptica y neurodegeneración, aunque la secuencia causal precisa y las implicaciones terapéuticas siguen siendo objeto de debate.

Definición biológica por biomarcadores

El Marco de Investigación NIA-AA propone definir la enfermedad de Alzheimer en personas vivas mediante biomarcadores de amiloide, tau y neurodegeneración (el sistema AT(N)) en lugar de solo por el síndrome clínico, tratándola como un continuo biológico.

Mechanisms

La enfermedad de Alzheimer implica la agregación de beta-amiloide en placas extracelulares y de tau hiperfosforilada en ovillos neurofibrilares intracelulares, acompañada de disfunción sináptica, neuroinflamación y pérdida neuronal progresiva, particularmente en el lóbulo temporal medial y las cortezas de asociación. La patología tau se propaga en un patrón topográfico estereotipado que se correlaciona con la evolución de los déficits cognitivos, mientras que la carga amiloide se acumula más temprano y de forma más difusa. La hipótesis de la cascada amiloide enmarca al amiloide como un desencadenante inicial; los marcos de biomarcadores formalizan las contribuciones separables del amiloide, la tau y la neurodegeneración, y reconocen que las patologías mixtas son comunes, especialmente en pacientes mayores (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y una razón importante por la que la evaluación cognitiva, la neuroimagen y, cada vez más, los biomarcadores fluidos y de imagen se utilizan para caracterizar el deterioro cognitivo. Los marcos diagnósticos distinguen las etapas preclínica, prodrómica y de demencia, y reconocen presentaciones atípicas. Esta entrada explica cómo se conceptualiza y evalúa la enfermedad; no es una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

La enfermedad de Alzheimer representa una mayoría estimada de los casos de demencia a nivel mundial y su prevalencia aumenta drásticamente con la edad. Debido a que está fuertemente relacionada con la edad, el número absoluto de personas afectadas está aumentando a medida que las poblaciones envejecen, lo que la convierte en un contribuyente principal y creciente a la carga global de enfermedades neurológicas (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer describió las características clinicopatológicas de la enfermedad en 1906-1907 en un paciente con demencia progresiva, placas y ovillos. A lo largo del siglo XX, la enfermedad fue reconocida como una causa común de demencia en lugar de una condición presenil rara, y la identificación de beta-amiloide y tau como los constituyentes moleculares de las placas y los ovillos, junto con la hipótesis de la cascada amiloide, la redefinió en términos moleculares. Más recientemente, los criterios diagnósticos han pasado de definiciones puramente clínicas (McKhann et al., 2011) a definiciones biológicas basadas en biomarcadores (Jack et al., 2018).

Debates

¿Cuán central es el amiloide para la causalidad y el tratamiento?

La hipótesis de la cascada amiloide ha guiado gran parte de la investigación y el desarrollo terapéutico, pero los efectos clínicos modestos y controvertidos de las intervenciones para reducir el amiloide han mantenido en activo debate los roles causales relativos del amiloide y la tau, y los mejores objetivos terapéuticos.

¿Debería definirse la enfermedad de Alzheimer biológicamente o clínicamente?

Definir la enfermedad mediante biomarcadores la identifica antes de la aparición de los síntomas y afina la investigación, pero plantea interrogantes sobre etiquetar a personas con biomarcadores anormales pero sin síntomas como si tuvieran una enfermedad, equilibrando la precisión biológica con el significado clínico.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

¿Es la enfermedad de Alzheimer lo mismo que la demencia?

No. La demencia es un síndrome clínico de deterioro cognitivo adquirido y progresivo que tiene muchas causas; la enfermedad de Alzheimer es la causa única más común de ese síndrome, pero otras enfermedades (vasculares, frontotemporales, de cuerpos de Lewy y patologías mixtas) también causan demencia.

¿Cuáles son los cambios distintivos en el cerebro con Alzheimer?

Las dos características microscópicas definitorias son las placas extracelulares de beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos de tau hiperfosforilada, acompañadas de pérdida sináptica y neuronal que es más pronunciada en las regiones del córtex de asociación y relacionadas con la memoria.